81 1. Aspetti Generali 2. Regimi di condizionamento trapianto allogenico 2.1. Mieloablativi convenzionali I regimi di condizionamento mieloablativi convenzionali più diffusi, utilizzati nella maggioranza dei giovani, sono l’associazione di Ciclofosfamide al dosaggio di 60 mg /kg per 2 giorni e con 12 Gray (Gy) di TBI (ma con variazioni fra 8 e 12Gy) frazionata in 3 0 6 sedute , e l’associazione di Ciclofosfamide , al dosaggio di 60 mg /kg per 2 giorni , con busulfano endovena al dosaggio di 3,2 mg kg al giorno per 4 giorni (BuCy) [4-7]. Mentre nella Leucemia Mieloide acuta (AML) numerosi studi retrospettivi non hanno evidenziato alcuna differenze fra regimi contenenti o meno TBI [8], nella Lecemia linfoblastica acuta, la presenza della TBI nel regime di condizionamento sembra essere ancora fondamentale per ridurre la recidiva e incrementare la sopravvivenza, specialmente con malattia minima residua evidenziabile al trapianto [9-10]. Una problematica relativa alla TBI è legata alle numerose differenze esistenti fra i vari centri trapianto nella schedula di somministrazione. In uno studio EBMT sono stati identficatii circa 40 protocolli diversi, in termini di dose totale (fra 8 e 14,4Gy, dose per frazione (da 1,65 a 8 Gy), in termini di dose rate (da 2,25 a 37,5 Gy/min) [11] 2.2. Ridotta tossicita’e ridotta intensità Allo scopo di ridurre la tossicità trapiantologica e poter offrire il trapianto a fasce più ampie della popolazione, con l’inizio del nuovo millennio sono stati introdotti quelli che oggi si chiamano regimi a ridotta tossicità e a ridotta intensità [11-13]. Mentre i primi utilizzano dosi mieloblative di combinazioni di farmaci a ridotta tossicità’ (per esempio Busulfano endovena 12,8 mg /kg associate a fludarabina 160 mg/mq [14]), i secondi presentano dosi di alchilante/radioterapia ridotte del 30% o più rispetto ai regimi mieloablativi, spesso in combinazioni con farmaci a ridotta tossità (per esempio la combinazione Tiotepa 10 mg/kg, busulfano endovena 9,6 mg/kg e fludarabina 150 mg/mq [15] oppure treosulfano 30g/mq associato a fludarabina 150 mg/mq[16]) . In questa categoria rientrano anche i protocolli di chemioterapia sequenziale associate o meno a basse dosi di TBI, disegnati per pazienti con malattia ematologica attiva al trapianto (essenzialmente leucemie acute o sindromi mielodisplastiche ). Essi constano di una fase di induzione separata da qualche giorno di riposo dal regime di condizionamento ad intensità ridotta vero e proprio, dei quali il capostipite è il protocollo FLAMSA-RIC (citarabina, fludarabina , amsacrina , TBI a dosi ridotte e ciclofosfamide [17] . 2.3. Regimi non mieloablativi e ridotta intesità Esattamente nel versante opposto in termini di tossicità e mieloablazione, ma anche di attività antitumorale, sono i regimi non mieloablativi, Uno dei più diffusi è stato presentato dal gruppo di Seattle nel 2001, basato solo su una dose di TBI non mieloablativa di 2Gy in combinazione con micofenolato mofetil e ciclosporina. Vista la non trascurabile incidenza di rigetti, alla TBI è stata poin affiancata la fludarabina [18] . Altri esempi sono rappresenatati dall’associazione di base dosi di busufano con la fludarabina o tiotepa, o ancora fludarabina e ciclofosfamide , associate o meno a tbi 2Gy, regime spesso utilizzato in corso di trapianto aploidentico [319- 20]. La variazione dei dosaggi di uno o più component del regime di condizionamento RIC/NMA determina una maggiore o minore tossicità e/o mieloblazione , consentendo di avere un numero praticamente infinito di combinazioni, come in realtà accade nella pratica clinica. In linea di massima meno è intensivo il regime di condizionamento, minore è la tossicita’ ma maggiore un effetto ‘Graft versus Tumor’ richeisto per controllare la patologia di base (figura 5), che quindi deve necessariamente essere minima o assente al trapianto. Spesso i regimi meno intensivi prevedono il ricorso prestabilito a linfociti del donatore (DLI) profilattici o in caso di chimerismo misto o recidiva molecolare [17]. Bisogna inoltre sottolineare il fatto che studi prospettici randomizzati confrontanti l’intensità dei diversi regimi di condizionamento esistono solo nell’ambito di pazienti trapiantati per AML o sindrome mielodisplastica. Purtroppo l’eterogenicità dei protocolli non li rende confrontabili, ma sembra emergere che la scelta di un regime MAC per pazienti con malattia ematologica ad alto rischio di recidiva e relativamente giovani (<50 anni) possa essere l’opzione migliore [21-28]. Figura 5: meno il regime è intenso, meno è tossico ma maggiore è la necessità di un effetto GVT AraC=Citarabina;. ATG= globulina anti.infocitaria;; ; 131I=anticorpi anti CD45 coniugti con 131I; Bu=busulfano; Cy=Ciclofosfamide; Flu= fludarabina (vari dosaggi);*TBI ad alte dosi (800-132 cGy; †= TBI a basse dsoi (20-400) cGy (modificata da B Gyurkocza e B.M. Sandmaie[12])
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