38 sitività dell’MRD, elevato carico di malattia al momento dell’infusione delle CAR-T e pregressa non-risposta a trattamento con blinatumomab. Per contro, il ruolo di un secondo trapianto nei pazienti ricaduti dopo un primo allo-TCSE è ancora dibattuto e non sembra conferire un significativo vantaggio, anche a causa del non trascurabile rischio di TRM. 2.2. Leucemia mieloide acuta (LMA) L’uso del trapianto quale strategia di consolidamento per i pazienti con LMA in CR1 è tuttora oggetto di discussione. Nella maggior parte dei protocolli contemporanei, la storica randomizzazione genetica basata sull’eventuale disponibilità di un germano HLA-identico, è stata rimpiazzata da un approccio basato sulle caratteristiche di malattia e sulla risposta al trattamento. Attualmente, l’indicazione ad allotrapianto in CR1 è limitata ai pazienti con caratteristiche ad “alto rischio”, per l’identificazione delle quali non vi è tuttavia consenso unanime tra i diversi gruppi cooperativi internazionali. La presenza di alterazioni quali delezioni dei cromosomi 5 o 7, delezioni del 5q, anomalie del 3q o del 21p, o ancora il riscontro di cariotipo complesso, pur rappresentando non più del 5% delle anomalie citogenetiche delle LAM pediatriche, identificano soggetti pressoché universalmente candidati allo-TCSE in CR1 [12]. Per quanto riguarda i riarrangiamenti di KMT2A, che possono presentare differenti partner di fusione, le traslocazioni meritevoli di consolidamento con trapianto in CR1 sono le seguenti [13]: • t(4;11)(q21;q23.3)/KMT2A-MLLT2; • t(6;11)(q27;q23)/KMT2A-MLLT4; • t(10;11)(p12;q23)/KMT2A-AF10; • t(10;11)(p11.2;q23)/KMT2A-ABI1. Le rimanenti alterazioni molecolari che identificano i pazienti candidati a trapianto in CR2 sono riassunte in tabella 2. I pazienti con duplicazione interna in tandem del gene FLT3 (FLT3-ITD) hanno prognosi sfavorevole, modificata favorevolmente da un basso rapporto allelico o dalla contemporanea presenza di mutazioni nel gene della nucleofosfmina 1 (NPM1). Per contro, i pazienti con FLT3-ITD ed elevato rapporto allelico e assenza di mutazioni di NPM1 sono da considerare eleggibili ad allo-TCSE in CR1 [14]. La misurazione dell’MRD mediante citofluorimetria, in particolare al termine del primo e secondo ciclo di induzione, si è imposta recentemente come importante indicatore prognostico indipendente nelle LMA pediatriche ed è sempre maggiormente impiegata per definire le indicazioni a trapianto in CR1 [15]. Indipendentemente dai fattori di rischio, in tutti i soggetti con LMA ricaduta, il trapianto offre le migliori possibilità di guarigione, possibilmente dopo l’ottenimento di una seconda remissione. Anche nei pazienti refrattari il trapianto può offrire valide chances di cura definitiva ed è da considerare tra le opzioni terapeutiche per quei casi che non ottengono la remissione completa. Infine, tutti i casi di LMA secondarie, siano esse esito di pregresse terapie o evolute da quadri di mielodisplasia, rappresentano indicazioni ad allo-trapianto già in CR1. 2.4. Leucemia mieloide cronica (LMC) Analogamente all’adulto, dopo l’avvento degli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), l’allo-TCSE non è generalmente raccomandato quale terapia di prima linea nei paTabella 2. Indicazioni ad allo-TCSE nelle LMA pediatriche CR1 ≥CR2 CRITERI DI RISCHIO GENETICI Cariotipo complesso (≥ 3 aberrazioni tra cui almeno una strutturale) Cariotipo monosomico (-7, -5, del 5q) Riarrangiamenti a carico di11q23/KMT2A, coinvolgenti i seguenti partner: • t(10;11)(p12;q23)/KMT2A-AF10 • t(10;11)(p11.2;q23)/KMT2A-ABI1 • t(6;11)(q27;q23)/KMT2A-MLLT4 • t(4;11)(q21;q23.3)/KMT2A-MLLT2 t(11;12)(p15;p13)/NUP98-KDM5A t(7;11)(p15.4;p15)/NUP98-HOXA9 t(5;11)(q35;p15)/NUP98-NSD1 t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214 t(16;21)(q24;q22)/RUNX1-CBFA2T3 t(7;12)(q36;p13)/ MNX1-ETV6 t(3;21)(26.2;q22)/RUNX1-MECOM t(16;21)(p11.2;q22.2)/ FUS-ERG FLT3-ITD con AR ≥0.5 senza mutazioni di NPM1 inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3)(q21.3q26.2)/RPN1-MECOM inv(16)(p13.3q24.3)/CBFA2T3-GLIS2 Anomalie del 12p CRITERI DI RISCHIO BASATI SULLA RISPOSTA ALLA TERAPIA MRD ≥1% dopo il primo ciclo di induzione MRD ≥ 0.1% dopo il secondo ciclo di induzione Primary Induction Failure [≥25% blasti dopo il primo ciclo di induzione e ≥5% blasti dopo il secondo ciclo di induzione] AML SECONDARIE AML correlate a pregressi trattamenti radio/chemioterapici AML evolute da sindromi mielodisplastiche Tutti i pazienti
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