37 1. Aspetti Generali soggetti è candidata ad allo-TCSE in prima remissione completa (CR1) [4]. I criteri utilizzati per indirizzare i pazienti ad allo-TCSE in CR1 variano tra i differenti gruppi cooperativi internazionali. Il criterio più rilevante nel determinare l’indicazione a trapianto in CR1 nelle LLA è la risposta al trattamento determinati time-points. A tal proposito, la malattia residua minima (minimal residual disease, MRD) in precisi momenti del trattamento, rilevata tramite metodiche citofluorimetriche o molecolari, rappresenta il più potente indicatore prognostico nelle LLA [5]. Un quadro di mancata risposta alla terapia di induzione (primary induction failure, PIF) è raro nelle LLA ma, quando presente, determina un’indicazione stringente a trapianto una volta ottenuta una remissione completa [6]. L’ipodiploidia rappresenta un fattore prognostico altamente sfavorevole e comunemente considerato meritevole di consolidamento con allo-TCSE in CR1, anche se due studi retrospettivi di recente pubblicazione non hanno evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) per i pazienti trapiantati in CR1 [7]. I pazienti che presentano la traslocazione t(17;19) (q22;p13), risultante nel gene di fusione TCF3-HLF (E2A-HLF), hanno un outcome sfavorevole indipendentemente dal dato dell’MRD [8]. Per tale motivo, questi pazienti sono candidati ad approcci di immunoterapia seguiti da consolidamento con allo-TCSE al raggiungimento della remissione. Il riscontro di delezioni del fattore di trascrizione IKAROS (IKZF1) in associazione a determinate lesioni citogenetiche addizionali (delezioni di PAX5, CDKN2A, CDKN2B, PAR1) e in assenza di delezioni di ERG, profilo definito come IKZF1 plus, conferisce prognosi decisamente negativa ai pazienti con profilo di risposta MRD-intermedio o ad alto rischio, supportando l’impiego dell’allo-TCSE in CR1 [9]. I riarrangiamenti che coinvolgono il gene KMT2A (MLL) sul cromosoma 11q23 rappresentano una caratteristica di alto rischio. La presenza di anomalie a carico di KMT2A è particolarmente frequente nei soggetti infant (età inferiore a 1 anno), nei quali identifica un’indicazione a trapianto in combinazione con la conta leucocitaria all’esordio e la risposta al trattamento [10]. Poiché per i pazienti con LLA a fenotipo T (LLA-T) gli approcci di immunoterapia sono al momento limitati, vi sono poche chance di recupero in caso di ricaduta. Per tale motivo, i pazienti con insoddisfacente clearance dell’MRD al termine dell’induzione sono considerati eleggibili per un allo-TCSE in CR1. Circa i due terzi dei pazienti che sviluppano una ricaduta sono candidati a trapianto. Le indicazioni ad allo-TSCE per questa categoria di soggetti si basano attualmente su immunofenotipo, tempo intercorso tra diagnosi e recidiva e sito/i della recidiva. In aggiunta, poiché l’MRD al termine di induzione e consolidamento correla con l’outcome, tale dato è stato incorporato nelle indicazioni a trapianto in CR2[11]. Indipendentemente dall’MRD o dalle altre caratteristiche, i pazienti ricaduti che presentano mutazioni di TP2, t(1;19) o t(17;19), ipodiploidia o riarrangimenti di KMT2A, sono candidati ad allo-TCSE in CR2. Infine, tutti i pazienti con 2 o più recidive sono da considerare eleggibili per un trapianto una volta ottenuta la remissione. Nell’ambito delle LLA pediatriche, e in particolar modo per quanto concerne le forme a immunofenotipo B, l’elevato numero di approcci immunoterapici a disposizione (e la presenza di altri in fasi avanzate di sperimentazione) potrà verosimilmente determinare un sostanziale mutamento delle indicazioni trapiantologiche nel prossimo futuro. Questo è dovuto non solo alla capacità di ottenere una più efficace clearance dell’MRD ma anche alla possibilità di ottenere remissioni durature in forme recidivate/refrattarie mediante l’impiego di linfociti T ingegnerizzati con recettori chimerici antigenici (cellule CAR-T). Ciononostante, evidenze preliminari attuali suggeriscono che un consolidamento con trapianto possa determinare un miglioramento dell’outcome anche in pazienti sottoposti a CAR-T, soprattutto se transplant-näive. A questo riguardo, rientrano in modo particolare tra quelli da candidare ad allo-TCSE i soggetti con rapida perdita dell’aplasia B-cellulare, precoce o crescente poTabella 1. Indicazioni ad allo-TCSE nelle LLA pediatriche (adattate da protocollo AIEOP-BFM ALL 2017 e IntreALL 2010) ≥CR3 CR2 CR1 Primary Induction Failure [i.e. mancata remissione morfologica al termine del consolidamento] Riarrangiamento TCF3-HLF, indipendentemente daMRD MRD positiva a TP1 o TP2 (indipendentemente dal valore) e: • Mancata remissione morfologica al giorno 33 • Presenza di riarrangiamento a carico di KMT2A • Ipodiploidia < 44 Cr. o DNA index < 0.8 • IKZF1plus and FCM-MRD al giorno 15 ≥ 10% MRD TP2 ≥5x10-4 ALL Ph+ e MRD 5 ≥ 10-4 al termine dell’induzione IB Soggetti infant (età < 1 anno) con riarrangiamento a carico di KMT2A e: • età < 6 months and WBC all’esordio > 300,000/μl • età < 6 months and Prednisone Poor-Response • Mancata remissione morfologica al giorno 33 HR SR Recidiva extramidollare molto precoce di BCP or T-ALL Qualsiasi recidiva di T-ALL (indipendentemente dal tempo trascorso dalla diagnosi) Recidiva midollare o combinata molto precoce di BCP-ALL Recidivamidollare isolata precoce di BCP-ALL Recidiva midollare tardiva isolata o combinata di BCP-ALL e scarsa risposta MRD al termine della terapia di induzione* Recidiva midollare combinata precoce di BCP-ALL e scarsa risposta MRD al termine della terapia di induzione* Recidiva extramidollare isolate precoce di BCP or T-ALL Tutti i pazienti TP1: time point 1; TP2: time point 2. Tempo della ricaduta: Molto precoce, < 18 mesi dalla diagnosi iniziale; precoce, ≥18 mesi dalla diagnosi iniziale e < 6 mesi dal completamento della terapia; late, ≥ 6 mesi dal completamento della terapia. SR: rischio standard; HR: rischio alto *cut-off determinato dallo specifico braccio di trattamento
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