86 nel tentativo di ridurre il rischio di recidiva con risultati equivalenti ai protocolli di condizionamento contenenti TBI. 2.4 Condizionamento non mieloablativo (NMA), ad intensità ridotta (RIC) e tossicità ridotta RTC) NMA e RIC sono stati ampiamente introdotti negli ultimi 20 anni allo scopo di ridurre la TRT e la TRM, consentendo così il TCSE in pazienti anziani e in condizioni cliniche inidonee al MAC [16]. Per eviater sovrapposizione e confusione in questi CP, un gruppo di esperti ha tentato di definire l'intensità del CP in base alla durata e alla reversibilità della citopenia dopo TCSE [6]. Il MAC è stato definito come un CP che provoca citopenia irreversibile nella maggior parte dei pazienti e necessita il supporto delle CSE. I regimi NMA causano citopenia minima e possono teoricamente essere somministrati senza il supporto delle CSE. I regimi RIC causano citopenia profonda e dovrebbero essere somministrati con CSE, ma la citopenia potrebbe non essere irreversibile. I CP-NMA originali erano TBI 2 Gy in combinazione con MMF e CSA, protocollo di Seattle che, successivamente, incorporava FLU 90 mg a causa dell'elevata incidenza di failure primario nel protocollo originale [17], e FLAG (FLU, Ara-C, idarubicina e G-CSF) sperimentato in MD Anderson [18]. Un ulteriore protocollo molto popolare è il FLU/BU, somministrato per 2-4 giorni, il che, lo definisce come NMA, RIC/RTC e MAC, rispettivamente a seconda dell’intensità e delle dosi di farmaci somministrate [19]. Complessivamente l'aumento dell'intensità della dose è associato a un RI ridotto ma anche a un NRM più elevato [20]. Successivamente TREO (L-treitol-1,4-bis-metansolfonato, diidrossibusulfano) con attività sia sulle CSE commissionate che non, nonché potenti proprietà IS [21] è stato combinato con FLU come regime pre-TCSE per neoplasie mieloidi e linfoidi, con profilo di tossicità favorevole e poca tossicità extramidollare [22]. L'esito complessivo di questi CP a bassa intensità rispetto al MAC è stato determinato dalla sommatoria degli effetti opposti, ovvero la riduzione del TRM, e un RI più elevato, portando a LFS e OS simili in rapporto all’età del paziente, comorbidità e stato della malattia al momento del trapianto. Studi comparativi retrospettivi hanno dimostrato che, mentre l'outcome può essere simile con i vari regimi nei pazienti trattati con TCSE in remissione, NMA/RIC sono inferiori quando TCSE viene somministrato nella malattia avanzata, a causa dell'IR elevato. Queste osservazioni sono state confermate in molti studi ma non in tutti [23]. È interessante notare che non è stato osservato alcuno svantaggio per i protocolli a bassa intensità rispetto al MAC anche in malattie ad alto rischio come l'AML con cariotipo monosomico o leucemia secondaria [24]. I regimi RTC sono tipicamente con attività antileucemica più intensa ma tossicità limitata e quindi meglio tollerati dai pazienti non idonei al CP-MAC [25]. Nuovi CP sono i regimi che incorporano CLO e TT e in particolare il regime TBF (TT, BU, FLU) [26]. Un altro CP degno di nota, sviluppato per LA ad alto rischio con risultati incoraggianti, è il condizionamento FLAMSA che comprende chemioterapia sequenziale tra cui FLU, Ara-C e amsacrina seguita da RIC [27]. Solo pochi studi randomizzati hanno confrontato i regimi MAC con i regimi RIC o RTC, confermando principalmente i risultati sopra esposti [28-29]. Infine, un recente studio randomizzato di fase III ha confrontato MAC (BU/CY, FLU/BU o CY/TBI) con RIC (FLU/BU o FLU/ MEL) in pazienti con AML e MDS [30]. Il RIC ha comportato un TRM inferiore ma un RI maggiore rispetto al MAC, con un vantaggio statisticamente significativo in RFS e una tendenza al vantaggio in OS con MAC. Per quanto riguarda la questione del rischio più elevato di RI post RIC, sono attualmente allo studio nuovi approcci immunologici e farmacologici. Le opzioni di trattamento includono il secondo TCSE o DLI con risultati simili [31]. 2.5. Regimi di condizionamento per Allo-TCSE da donatori alternativi: MMUD, CB, e aploidentico Questi tipi di allo-TCSE sono i più impegnativi con un'incidenza relativamente alta di non attecchimento e una TRM elevata. I recenti sviluppi nel campo dei trapianti, compresi i nuovi CP, hanno portato a un notevole miglioramento dei risultati, maggiormente nell'aplo-TCSE [32]. Una componente chiave del regime di condizionamento per MMUD e aplo-TCSE è l'ATG, [33]. In studi clinici randomizzati hanno dimostrato che ATG riduce GVHD e TRM senza compromettere l'effetto GVL e quindi non vi è alcun aumento di RI [34]. Al contrario, e in qualche modo sconcertante nel CBT, l'ATG è un fattore negativo associato a tassi di OS ed EFS ridotti e un'elevata incidenza di NRM [34]. In un'analisi eseguita da Eurocord, il regime MAC per CBT includeva TBI 12 Gy - o BU - con o senza FLU, TBI 12 Gy + CY e, più recentemente, TBF (TT, BU, FLU) [35]. Confrontando questi regimi in singolo (s) (con > 2,5 × 107 cellule/kg) e doppia (d) CBT hanno prodotto risultati simili, con incidenza NRM e RI, statisticamente non dissimili, concludendo che la scelta del regime di condizionamento TBF per sUCBT può migliorare i risultati anche se questo regime dovrebbe essere ulteriormente analizzato [35]. Nell'aploidentico, il campo è passato dall'aplo-TCSE T-depleto all'aplo-TCSE T-repleto con profilassi anti-GVHD da ATG a PT-CY, sperimentato dal gruppo di Baltimora [36]. I CP iniziali nell'approccio di Baltimora erano RIC con infusione di MO, successivamente sostituiti da regimi MAC e infusione di PBSC. Negli ultimi anni, il TBF è sempre più utilizzato per l'aplo-TCSE in Europa. Allo stesso modo, la strategia PT-CY per la profilassi della GVHD viene adottata per allo-TCSE da donatori MUD, MMUD e fratelli [37]. In generale, il confronto tra RIC e MAC per MMUD, CBT e aplo-HSCT ha dimostrato risultati globalmente simili per RIC rispetto a MAC con alcune differenze nei vari donatori alternativi [38]. Nell'allo-TCSE da MMUD in pazienti >50 anni, il RIC ha portato a una riduzione della TRM e a una migliore LFS e OS rispetto a MAC, mentre in quelli <50 anni non è stata osservata alcuna differenza [39]. Nel CBT, RIC ha prodotto un RI più alto e un NRM più basso, traducendosi in LFS, GVHD, RFS e OS comparabili [38]. 1. Aspetti Generali
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