85 dere farmaci anti-malattia specifici. Ad esempio, MEL per MM o NBL o BCNU, Bendamustna e CY nel linfoma. Altri fattori da tenere in considerazione nella scelta del condizionamento ottimale per uno specifico paziente sono l'età, le comorbidità e il rischio di tossicità organo-specifica. I CP differiscono tra pediatria e adulti poiché in pediatria deve essere data maggiore enfasi ai problemi di crescita (ormonali), pubertà e fertilità. Differiscono anche tra malattie non maligne (NMD) e maligne. Nelle NMD non è necessario la GVT e uno degli obiettivi principali è garantire l'assoluta assenza di GVHD. Storicamente, i CP erano MAC e i due più popolari erano il CY/TBI (TBI 12Gy seguito da IV CY 60 mg/kg × 2 giorni), e il protocollo BU/CY (BU 4 mg/kg × 4 giorni e CY 60 mg/ kg × 2 giorni). Tuttavia, il MAC è associato a una significativa tossicità d’organo (TRT), limitando l'allo-TCSE ai pazienti più giovani e in buone condizioni cliniche, tipicamente fino all'età di 55 e 50 anni in allo-TCSE da fratello e URD, rispettivamente. Negli ultimi due decenni sono stati sviluppati regimi non-mieloablativi (NMA), RIC e di condizionamento a tossicità ridotta (RTC) con l'obiettivo di ridurre la TRT e la mortalità correlata al trapianto (TRM), mantenendo l'effetto anti-neoplastico e consentendo allo-TCSE anche in pazienti over 55 e con comorbidità. Questi sono CP relativamente poco tossici, meglio tollerabili, progettati non per eradicare al massimo la neoplasia, ma piuttosto per fornire IS sufficiente per ottenere l'attecchimento e consentire l'induzione di GVL come trattamento primario. Inoltre, sono stati sviluppati protocolli di condizionamento speciali per allo-TCSE da donatori alternativi, inclusi MMUD, sangue cordonale (CB) e donatori familiari aploidentici. Questi CP includono farmaci come IV BU, TREO, TT, Clofarabina (CLO) o programmi sequenziali di combinazione di chemioterapia (FLAMSA) seguita da RIC contenente dosi ridotte di TBI. 2.2. Irradiazione Corporea Totale (TBI) La TBI è uno dei principali costituenti dei regimi MAC. Combinata con CY è stato il CP standard per i pazienti con LA. Viene generalmente somministrata a una dose di 12 Gy in sei frazioni da 2 Gy somministrate due volte al giorno nell'arco di 3 giorni [1]. Dosi più elevate, fino a 14,25 Gy hanno comportato un miglioramento dell'effetto antileucemico, controbilanciato però da una maggiore TRT e TRM [2]. La TBI fornisce: mieloablazione, IS assicurando l'attecchimento in combinazione con un effetto antileucemico ottimale; distribuzione omogenea della dose in tutto il corpo, compresi i santuari per la chemioterapia sistemica come il SNC e i testicoli. Il frazionamento della dose e la dose rate sono importanti nel determinare sia l'efficacia che la tossicità. Tossicità che include mucosite, polmonite interstiziale, SOS/VOD, cistite emorragica e tossicità a lungo termine inclusi ritardo della crescita, problemi endocrini, cataratta e tumori maligni secondari. Per quanto riguarda la modalità di somministrazione si osserva un'estrema eterogeneità dei programmi di frazionamento. Le dosi totali erogate variavano tra 8 e 14,4 Gy con dose per frazione variabile tra 1,65 e 8 Gy. La dose alla fonte può variare tra 2,25 e 37,5 Gy/min. A questo si aggiungono variazioni nell'energia del fascio, nella dosimetria e disparità di schermatura degli organi [3]. Per quanto riguarda l'effetto antileucemico mediato da TBI, la maggior parte degli studi ha mostrato l'equivalenza del condizionamento MAC basato sulla chemioterapia principalmente BU/CY e CY/TBI per l'AML [4]. Al contrario, nonostante l'assenza di consenso, TBI è rimasta la prima scelta in molti centri per ALL [5]. 2.3 Condizionamento mieloablativo senza TBI I MAC sono una chemioterapia ad alte dosi per lo più a base di agenti alchilanti utilizzati sia nell'auto che nell'allo-TCSE. Causano per definizione una citopenia trilineare profonda e prolungata di durata variabile, talvolta superiore ai 21 giorni, e richiede l’infusione di CSE per recuperare una mielopoiesi stabile e duratura [6]. Storicamente, il prototipo è BU/CY. È stato sviluppato dal gruppo Johns Hopkins già nel 1983 come alternativa alla TBI nel tentativo di ridurre l'incidenza di TRT a lungo termine indotte dalle radiazioni e migliorare la pianificazione del TCSE in istituzioni prive di una facile disponibilità di acceleratori lineari [7]. Un numero considerevole di studi ha mostrato l'equivalenza di BU/CY e CY/TBI per allo-TCSE in AML [4] e in ALL [8], tuttavia la maggior parte dei centri utilizza TBI-based MAC come prima scelta nel CP per LLA, in pazienti in buone condizioni cliniche. I primi studi utilizzavano BU orale che ha un assorbimento irregolare ed erratico con ampia variabilità inter- e intra-paziente con rischio di aumentata tossicità, principalmente SOS/VOD, in pazienti con un'elevata concentrazione plasmatica di BU, mentre basse concentrazioni potevano essere associate a un rischio maggiore di rigetto del trapianto e recidiva di malattia [9]. Lo sviluppo del BU IV con una farmacocinetica più prevedibile, uno stretto monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamenti della dose hanno ridotto significativamente SOS/VOD e TRM mediati da BU [10]. La farmacocinetica del BU e la misurazione dei livelli plasmatici, è mandatoria in età pediatrica, soprattutto in pazienti in età inferiore ai 6 anni o di basso peso (<25 kg). Alcuni altri regimi MAC includono MEL in combinazione con BU [11], mentre altri Etoposide (VP16) [12]. Nel tentativo di ridurre ulteriormente la TRT, CY è stato sostituito con FLU, un analogo nucleosidico con notevoli proprietà IS che ha anche un effetto sinergico con gli alchilanti inibendo la riparazione del DNA. È stato riscontrato che la combinazione di BU e FLU utilizzata nei pazienti con AML ha un profilo di tossicità più favorevole con un'efficacia simile, talvolta associato ad una significativa riduzione del TRM senza differenze in RI [13]. Altri alchilanti come TT [14] e CLO [15] sono stati usati nei protocolli MAC sia per AML che per ALL 1. Aspetti Generali
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