29 3.2 ALL ALL è al seconda posto come numeri di trapianti allogenici (2). L’ allogenico è lo standard di cura nei pazienti affetti da ALL ad alto rischio. Il rischio della malattia è definito da fattori di rischio convenzionali e dallo stato della MRD (i.e. citogenetica avversa, durata della remissione, mancato ottenimento della remissione, impossibilità di ricevere un trattamento di ispirazione pediatrica) e nelle ALL recidivate. L’ allogenico non è indicato per le ALL a rischio standard, soprattutto se MRD negative (13,14). I risultati del trapianto allogenico da UD sono in costante miglioramento, così come quelli da donatori aploidentici, diventando sempre di più una valida alternativa per i pazienti che non hanno un MSD (15,16). Negli ultimi anni, il paradigma terapeutico per la ALL è fortemente cambiato. Nei pazienti refrattari e recidivate con malattia Ph-negativa è stato introdotto il blinatumomab, un anticorpo monoclonale (mAb) bispecifico anti-CD19, e il coniugato farmacologico inotuzumab ozogamicin, un mAb anti CD22-calicheamicina (17,18). La terapia con cellule CAR-T anti-CD19 è stata recentemente approvata per pazienti fino a 25 anni. Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) hanno rivoluzionato il trattamento delle ALL Ph-positive (19). Il monitoraggio della MRD ha assunto un ruolo essenziale durante tutto il percorso terapeutico, guidando il trattamento in termini di processo decisionale (20). E’ oggetto di dibattito se i pazienti con ALL a rischio standard, che raggiungono la negatività della MRD in CR1 con protocolli di trattamento di ispirazione pediatrica, debbano essere sottoposti a HCT, mentre quelli con MRD persistente dopo il consolidamento dovrebbero procedere ad allotrapianto (21). Una citogenetica sfavorevole alla diagnosi è un'indicazione per allotrapianto, anche nei pazienti MRD-negativi (22). La citogenetica sfavorevole include (ma non solo): bassa ipodiploidia; traslocazioni KMT2A (precedentemente MLL); t(8;14); cariotipo complesso (≥5 anomalie cromosomiche); ALL Ph-positiva. L'allotrapianto è indicato per i pazienti adulti affetti da ALL in CR2 o oltre (23) e può rappresentare una valida terapia nel sottogruppo di pazienti con malattia resistente che risponde ai nuovi agenti, quali blinatumomab, inotuzumab ozogamicin e/o CAR-T (24). La terapia con CAR-T anti-CD19 è approvata per i pazienti fino a 25 anni (25, 26). La recidiva dopo la terapia con cellule CAR-T si verifica nel 30-50% dei pazienti (con recidiva CD19 negativa fino al 40%). Il consolidamento post-cellule CAR-T con allotrapianto è utilizzato da molti centri, anche in caso di remissione MRD-negativa. I pazienti con MRD positiva dopo CAR-T, e senza un precedente allotrapianto, sono candidati ad un allotrapianto di consolidamento (27). L'allotrapianto è indicato in CR1 per le ALL Ph-positive (28). L'autotrapianto è un'opzione per i pazienti che raggiungono la negatività della MRD (29). Tuttavia, i dati emergenti mostrano che i pazienti che raggiungono una profonda negatività della MRD adeguatamente trattati conTKIs in combinazione con mAbs potrebbero non effettuare il trapianto (30). L’allotrapianto è indicato per le ALL Ph-like indipendentemente dallo stato di MRD (31). Le opzioni di salvataggio nelle T-ALL sono limitate e il consolidamento con allotrapianto in CR1 è considerato nei pazienti ad alto rischio. Analogamente alle B-ALL, la MRD è un fattore predittivo di recidiva. Altre caratteristiche ad alto rischio includono l'immunofenotipo precoce dei precursori T (32) e la citogenetica sfavorevole (33). La citogenetica complessa è associata a un esito sfavorevole, mentre le mutazioni di NOTCH1 e/o FBXW7 sono associate a esiti migliori. Per quanto riguarda l'autotrapianto, non è stato osservato alcun effetto benefico (34). 3.3 Leucemia mieloide cronica (CML) L'allotrapianto non è più raccomandato come trattamento di prima linea nella CML. Nella stragrande maggioranza dei pazienti affetti da CML in fase cronica (CP), la terapia di prima linea è rappresentata da imatinib o TKI di seconda e terza generazione, quali dasatinib, nilotinib o bosutinib (35,36). I pazienti che falliscono la terapia di prima linea devono iniziare una terapia con TKI di seconda generazione. La ricerca di un donatore è indicata nei pazienti che falliscono due linee di TKI. Questi pazienti devono essere trattati con TKI di terza generazione e procedere al trapianto prima possibile mentre sono in risposta ottimale, se il punteggio di rischio EBMT è 0-1 o, in caso di precedente perdita di risposta citogenetica o ematologica al TKI di seconda linea, se il punteggio di rischio EBMT è 0-4. Se non c'è risposta ematologica al trattamento di seconda linea, i pazienti sono candidati ad allotrapianto con qualsiasi punteggio di rischio EBMT. I pazienti con mutazioni ABL, resistenti ai TKI di terza generazione o con mutazione T315I, sono candidati al trapianto allogenico con qualsiasi punteggio di rischio EBMT dopo il fallimento della seconda o terza linea di TKI. I pazienti affetti da CML in fase avanzata devono essere sottoposti a trapianto allogenico il prima possibile dopo il raggiungimento della CP2, senza la necessità di risposte citogenetiche o molecolari profonde (1). In generale, l'obiettivo principale della terapia della CML dovrebbe essere quello di prevenire la progressione alla fase avanzata o >CP1, poiché in queste situazioni gli esiti del trapianto sono peggiori. I pazienti con CML dovrebbero essere seguiti attentamente e considerati per il trapianto quando sono ancora in CP1 se soddisfano i criteri sopra descritti (1). 3.4 Neoplasie mieloproliferative (MPN) La policitemia vera e la trombocitemia essenziale non sono generalmente indicazioni per l'allotrapianto, a meno che le malattie non siano progredite a mielofibrosi secondaria o a leucemia secondaria (37-39). A causa della mancanza di opzioni terapeutiche alternative, l'allotrapianto è un trattamento indicato per la mielofibrosi primaria a rischio intermedio II e alto (secondo l'indice prognostico internazionale dinamico) (40). Nei pazienti più giovani, il trapianto è giustificato in singoli casi, classificati come intermedio I, soprattutto se sono presenti mutazioni sfavorevoli come EZH2 o ASXL1 o citogenetica sfavorevole (41). L'esperienza di allotrapianto in pazienti con malattia a basso rischio è limitata e rimane controversa. L'introduzione degli inibitori della JAK nel trattamento della mielofibrosi primaria può contribuire a migliorare i sintomi costituzionali e a ridurre le dimensioni della mil1. Aspetti Generali
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