565 7. Oltre il Trapianto diano di emoglobina è aumentato da 8,5 g/dL pre-trattamento a ≥11 g/dL da 6 mesi a 36 mesi dopo l'infusione. HbAT87Q ha contribuito almeno al 40% dell'emoglobina mentre i markers di emolisi si sono ridotti. Dei 25 pazienti valutabili, tutti hanno presentato una risoluzione degli eventi vaso-occlusivi gravi [44]. Tra i sette pazienti che hanno ricevuto il trattamento con LentiGlobin nella coorte iniziale dello studio HGB-206, due pazienti hanno sviluppato leucemia mieloide acuta. A differenza del primo caso diagnosticato nel 2018 [45], il secondo caso evidenziava il vettore nei blasti leucemici [46]. Entrambi i pazienti potrebbero aver accumulato diverse mutazioni predisponenti lo sviluppo della leucemia nel corso della loro malattia e del loro trattamento, esitando nello sviluppo di un clone che ha portato alla leucemia. L’inserzione del vettore nel clone leucemico è stata identificata in un gene non associato ad oncogenesi. È probabile che il meccanismo alla base dell'accumulo di queste mutazioni somatiche sia multifattoriale, con il contributo sia della procedura di trapianto sia di fattori biologici della malattia di base. Un approccio alternativo ha utilizzato l'espressione ristretta alle cellule eritroidi, mediata da vettori LV, di un piccolo RNA mirato per BCL11A per ridurre l'azione inibitoria di BCL11A sui geni delle catene gamma dell’emoglobina con conseguente up-regolazione dei livelli di HbF e concomitante riduzione dei livelli di HbS con risultati clinici promettenti [47]. Ad ottobre 2020, tutti i sei pazienti trattati con questo approccio avevano più di 6 mesi di follow-up e mostravano una robusta induzione di HbF con un profilo di sicurezza favorevole. 2.3 La terapia genica per le Malattie lisosomiali da accumulo Le malattie lisosomiali da accumulo (LSD) sono un gruppo eterogeneo di malattie monogeniche che causano il difetto di enzimi lisosomiali critici per il metabolismo della cellula [48]. Il difetto enzimatico porta all'accumulo di substrati non degradati nel lisosoma con alterazione dei processi biologici all’interno della cellula e conseguente sviluppo di sindromi multi-sistemiche complesse che coinvolgono il sistema nervoso centrale, quello scheletrico, il fegato e la milza, la vista, l’udito, la funzione cardio-polmonare. Le terapie disponibili mirano a correggere il difetto metabolico e sono rappresentate principalmente da ERT e TCSE. Il TCSE è considerato la terapia standard o potenziale per alcune LSD come la mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I), se diagnosticata prima dei 2,5 anni di età [49], la alfa mannosidosi e la leucodistrofia a cellule globoidi [50]. Tuttavia, questo approccio non è applicabile in disturbi come la forma tardo-infantile della leucodistrofia metacromatica (MLD), dove il trattamento non è in grado di prevenire lo sviluppo delle manifestazioni neurologiche della patologia. La GT ex vivo è stata testata in studi clinici in alcune LSD con l’obiettivo di indurre la sovraespressione dell'enzima nella progenie delle CSE, inclusa la microglia [51]. La prima applicazione clinica nelle LSD della TG basata su LV è stata effettuata nell’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (X-ALD). Si tratta di una malattia neurodegenerativa monogenica dovuta a mutazioni del gene ABCD1 con conseguente perdita di funzione della proteina ALD e accumulo degli acidi grassi a catena molto lunga nei perossisomi. La forma cerebrale della malattia (cALD) è la variante più grave ed è caratterizzata da demielinizzazione infiammatoria e neurodegenerazione, con esordio generalmente nell'infanzia. Nel 2009, quattro pazienti affetti da cALD con lesioni demielinizzanti che non disponevano di un donatore di midollo osseo compatibile sono stati trattati con GT con vettore LV (Lenti-D). Dal 2013 in poi, altri 17 pazienti sono stati trattati nello studio di fase II/III ALD102 (NCT01896102) [52]. Quindici pazienti erano vivi, in assenza di disabilità funzionale significativa, 24 mesi dopo la TG, effettuata dopo condizionamento mieloablativo con busulfano e ciclofosfamide. Un decesso è stato correlato a deterioramento neurologico, mentre un altro a complicanze legate al trapianto. Lo studio clinico di fase III (NCT03852498; ALD-104) che è seguito prevede di reclutare fino a 35 soggetti con cALD. Recentemente Skysona, nome commerciale del prodotto medicinale, ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio da parte della Commissione Europea per il trattamento della forma grave di ALD [53]. Nel 2021 sono stati segnalati tre casi di mielodisplasia in pazienti trattati con GT nello studio ALD-104 per i quali non è stato possibile escludere una correlazione con l'uso del vettore. Nell’autunno del 2021, l’azienda ha annunciato il ritiro dal mercato in Europa per ragioni commerciali. L’MLD è causata da una carenza di arilsulfatasi A (ARSA) dovuta a mutazioni nel gene ARSA. La ridotta attività ARSA provoca l'accumulo di sulfatidi nel SNC e nel sistema nervoso periferico (SNP), portando a demielinizzazione progressiva, infiammazione e neurodegenerazione con progressivo deterioramento motorio e cognitivo fino alla morte. Il TCSE ha mostrato scarsa efficacia, in particolare nelle forme di MLD ad esordio precoce [54]. All'inizio del 2010 è stato avviato presso l’SR-Tiget uno studio clinico di fase I/II di TG nei pazienti con MLD ad esordio precoce. Finora, 29 pazienti affetti da MLD (16 con forma tardo-infantile; 13 con forma precoce-giovanile) sono stati trattati con questo approccio con un follow-up fino a 7,5 anni. Tutti i pazienti trattati hanno mostrato un attecchimento stabile nel tempo ed elevato di cellule corrette associato ad un'attività ARSA stabilmente aumentata sia nel sangue periferico che nel liquido cerebrospinale. La TG ha fornito benefici sia nei pazienti pre-sintomatici con la forma tardo-infantile sia nei pre-sintomatici con la forma giovanile-precoce trattati prima dell’avanzamento verso la progressione di malattia, preservando la funzione cognitiva, ritardando la comparsa di gravi disabilità motorie e rallentando le manifestazioni di demielinizzazione cerebrale e l’atrofia. Il trattamento è stato ben tollerato e non c'è stata ad oggi evidenza di proliferazione clonale anomala né eventi avversi gravi [55]. Sulla base del beneficio clinico ottenuto, la TG ha ottenuto nel 2020 l’autorizzazione all'immissione in commercio per le forme di MLD ad esordio precoce con il nome commerciale di Libmeldy in Europa e nel Regno Unito ed è in corso di valutazione negli Stati Uniti. La mucopolisaccaridosi di tipo I nella sua variante severa, la sindrome di Hurler (MPSIH), è causata da mutazioni autosomiche recessive nel gene IDUA, responsabili dell'assenza dell'espressione dell'enzima α-L-iduronid-
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