562 7.3 Gene Therapy & Gene Editing Maria Ester Bernardo1,2* , Chiara Bonini 1,3* 1Università Vita-Salute San Raffaele, Milano Italy 2San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget), Ospedale San Raffaele Scientific Institute, Pediatric Immunohematology and Bone Marrow Transplantation Unit, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy 3Experimental Hematology Unit, D Email address: bernardo.mariaester@hsr.it, bonini.chiara@hsr.it *Corresponding author Abstract: La terapia genica è una nuova e promettente modalità terapeutica in grado di offrire una possibilità di cura a pazienti affetti da malattie severe ereditarie o acquisite. In particolare, la terapia genica ex vivo, basata sul prelievo delle cellule target, la loro manipolazione genica in laboratorio e la re-infusione al paziente, è oggi terapia registrata per alcune gravi malattie genetiche e per alcuni tumori. Nel contempo, nuovi strumenti, capaci di editare il genoma con estrema efficacia e specificità, consentendo una correzione precisa del difetto genetico alla base delle malattie trattate, si stanno affacciando nell’arena clinica. Questo capitolo riassume i risultati delle principali applicazioni cliniche della terapia genica. Keyword: Terapia genica, editing genetico, immunoterapia adottiva 1. Introduzione La terapia genica (TG) si basa sul trasferimento di uno o più geni in cellule somatiche, a scopo terapeutico e ed è applicata per la cura di malattie ereditarie e neoplasie. La classifichiamo in TG ex vivo e in vivo. Nella TG ex vivo, le cellule vengono prelevate dal paziente e modificate geneticamente in laboratorio attraverso l’utilizzo di vettori virali per poi essere re-infuse al paziente stesso. Quando l’ingegnerizzazione riguarda le cellule staminali ematopoietiche (CSE) il prodotto cellulare viene infuso dopo una chemioterapia di preparazione al trapianto di intensità variabile a seconda della malattia trattata. L’obiettivo dell’infusione è l’attecchimento delle CSE ingegnerizzate con ottenimento di un fenotipo sano [1,2]. La TG in vivo, invece, è basata sull’infusione diretta, per via sistemica o attraverso vie di somministrazione locali, di vettori virali che codificano per un gene terapeutico in modo che quest’ultimo possa essere trasferito alle cellule del paziente. Tra i vettori virali quelli basati su Lentivirus (LV) e Adenovirus (AAV) sono i più ampiamente utilizzati e hanno consentito di ottenere benefici clinici in approcci di TG ex vivo e in vivo, rispettivamente [3-5]. Questo capitolo tratterà della TG ex vivo, del suo razionale e dei risultati clinici (Figura 1). 2. Il trasferimento genico: razionale e risultati clinici La TG ex vivo consente di curare alcune malattie monogeniche del sistema immunitario (immunodeficienze congenite) e del sistema ematopoietico (emoglobinopatie) [1,2]. Inoltre, le CSE autologhe corrette e la loro progenie fungono da veicoli per distribuire enzimi/proteine mancanti nella circolazione sanguigna e nei tessuti dei pazienti affetti, ivi incluso il sistema nervoso centrale, come nelle malattie lisosomiali da accumulo (LSD) [6-9]. Sono tre i prodotti di TG ex vivo che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio sul merca-
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