558 6.3. Tossicità Neurologica Un effetto collaterale comune e impegnativo della terapia CAR-T è la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), che colpisce il 20-60% dei pazienti, con presentazioni gravi/di grado ≥3 nel 12-30% dei pazienti. L'esordio avviene in genere circa cinque giorni dopo l'infusione di CAR-T, ma a volte si verifica in concomitanza o poco dopo la CRS. Circa il 10% dei pazienti presenta "ICANS ritardato" più di tre settimane dopo l'infusione. La fisiopatologia non è completamente compresa, ma ci sono evidenze di citochine infiammatorie che aumentano la permeabilità vascolare e l'attivazione endoteliale che portano alla rottura della barriera emato-encefalica. I fattori di rischio per ICANS ≥ grado III includono l'uso di prodotti CAR-T contenenti CD28, un carico di malattia più elevato, una bassa conta piastrinica e CRS precoce e grave. I sintomi sono variabili e possono inizialmente essere vaghi. Tremore lieve e confusione possono procedere ad agitazione, convulsioni ed edema cerebrale. La disfasia associata a linguaggio esitante e deterioramento della scrittura a mano è prominente e può progredire verso l'afasia con componenti sia espressive che ricettive, in cui il paziente è vigile ma afasico. La maggior parte dei casi si risolve con terapia di supporto e terapia corticosteroidea, ma circa il 10% dei pazienti manifesta uno stato epilettico non convulsivo o convulsivo. Non ci sono prove sufficienti per la profilassi anticonvulsivante di routine quindi questo non è raccomandato tranne nei casi ad alto rischio. È stato descritto edema cerebrale fatale. ICANS è una diagnosi clinica anche se la risonanza magnetica cerebrale e l'esame del liquido cerebrospinale possono escludere diagnosi differenziali come l'infezione del SNC. L'EEG può essere normale ma può anche dimostrare un rallentamento e uno stato epilettico non convulsivo. Il work-up diagnostico dovrebbe includere la TC ed eventualmente la risonanza magnetica e la rachicentesi diagnostica (figura 3). Il monitoraggio proattivo per ICANS dovrebbe essere condotto due volte al giorno, valutando i sottili cambiamenti nello stato cognitivo utilizzando il punteggio di dieci punti Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE) (Tabella 1) che valuta l'attenzione, la scrittura e il linguaggio del paziente. Il CAPD per la valutazione dell'encefalopatia è utilizzato nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Questo punteggio viene quindi integrato in una valutazione complessiva della funzione neurologica che incorpora l'attività convulsiva, i cambiamenti nel livello di coscienza, i risultati motori e la pressione intracerebrale / edema cerebrale per dare un grado ICANS complessivo (Figura 3). Qualsiasi paziente con un punteggio ICE inferiore a 2 o con convulsioni è classificato come affetto da ICANS grave (≥ 3) e deve essere trasferito in un'unità di terapia intensiva (ICU) per la gestione di un possibile deterioramento delle funzioni vitali. Un algoritmo di gestione per ICANS è illustrato nella Figura 3. Figura 2. Terapia della HLH-MAS
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