556 3.4. Leucemia Linfatica Cronica Sebbene la leucemia linfatica cronica (LLC) sia stata una delle prime due entità in quali cellule CAR-T sono state valutate, nessun prodotto è ancora arrivato nella routine clinica. Dopo lo studio di riferimento di Porter et al. [22] solo sei studi clinici specifici per la LLC sono stati pubblicati, comprendendo complessivamente non più di 155 pazienti. Tutti e sei questi studi hanno esaminato costrutti CAR-T diretti da CD19 in pazienti pesantemente pretrattati per lo più con BTKi +/− venetoclax. Nonostante i tassi di risposta complessivi del 60-95%, i casi di remissione completa sono rari, al prezzo di un’incidenza di CRS superiore alle altre patologie con grado III nel 5-25% dei casi trattati. 3.5. Linfomi Indolenti Il trattamento con cellule CAR-T anti-CD19 raggiunge CR e ORR elevate nei pazienti con linfoma follicolare. La risposta sembra duratura, ma il tempo mediano di follow-up rimane breve. Studi randomizzati di fase 3 sono in corso per confermare il ruolo di CAR-T nei linfomi indolenti. 3.6. Mieloma Multiplo L’antigene BCMA è il bersaglio principale per la terapia cellulare CAR-T nel MM. Due prodotti cellulari CAR-T diretti da BCMA si stanno spostando nel settore clinico di routine nel prossimo futuro dopo approvazione di FDA ed EMA. La perdita irreversibile di BCMA sulle cellule di MM è stata descritta in alcuni pazienti come causa di fallimento delle cellule CAR-T dirette da BCMA. La terapia cellulare CAR-T si sta spostando verso linee di terapia precedenti nei pazienti con MM, includendo l’uso di CAR-T come fase di consolidamento in I linea in confronto all’ASCT quale standard di cura. 3.7. Malattie Mieloidi Oltre alla chemioterapia, che rimane il trattamento di base, il pannello di trattamento per la leucemia mieloide acuta (LMA) si è notevolmente ampliata negli ultimi anni con l’introduzione di terapie mirate (anti-IDH1/2, terapie anti-FLT3 e anti-BCL2, tra gli altri), farmaci mirati all'epigenetica, inibitori delle chinasi (FLT3, MAPK e JAK2, ecc.) e immunoterapie basate su anticorpi monoclonali legati o meno ad una tossina, anticorpi bispecifici. Diversi programmi di ricerca attualmente in corso mirano a generare cellule CAR-T contro le neoplasie mieloidi [23]. Tuttavia, vista l'assenza di un marcatore stabilmente specifico, nella AML si deve considerare l’effetto on-target/off-tumor sulla normale emopoiesi. 3.7. Tumori Solidi La terapia CAR-T è in fase di sviluppo per molte forme di tumore solido. In questo ambito è particolarmente restrittivo il rischio di effetto on-target/off-tumor, essendo la maggior parte degli antigeni potenzialmente espressi anche dal tessuto di origine del tumore. Inoltre, la marcata eterogeneità clonale tumorale, il microambiente tumorale immunosoppressivo e potenziali barriere anatomiche quali la barriera emato-encefalica sono ostacoli che devono essere superati per la realizzazione di una terapia CAR-T efficace contro i tumori solidi. In questo ambito di indicazione sono particolarmente concentrate le tecnologie di sviluppo di prodotti di gene-editing, in particolare con la definizione di prodotti a superamento dei meccanismi inibitori del microambiente tumorale. 4. La Terapia “Bridging” La terapia ponte viene somministrata dopo la leucaferesi e prima della linfodeplezione, nel tempo necessario alla produzione di cellule CAR-T. L'obiettivo principale delle terapie ponte è prevenire la progressione incontrollata della malattia durante il periodo di produzione prima dell'infusione di cellule CAR-T. Diversi studi indicano che un elevato carico tumorale è associato ad un aumentato rischio di complicanze dopo infusione di cellule CAR-T [24] e a un’inferiore probabilità di remissione stabile dopo il trattamento. Pertanto, il controllo della malattia e la riduzione del carico tumorale sono critici per la realizzazione del migliore rapporto rischio-beneficio del trattamento CAR-T. L'obiettivo di questa terapia peraltro non è non completa eradicazione della malattia di per sé, ma riduzione del carico tumorale, preservando il paziente in buone condizioni cliniche per l'infusione di cellule CAR-T. La chemioterapia ad alta intensità dovrebbe essere limitata ai casi in cui il vantaggio e la probabilità di conseguire una rapida riduzione del carico tumorale sia superiore al rischio di infezione o di tossicità d’organo nel contesto di una strategia orientata alla CAR-T. Anche la radioterapia locale è considerata utile come terapia ponte e le tecnologie attuali consentono trattamenti contemporanei in multiple sedi ad un basso rischio di tossicità dei tessuti limitrofi alla sede di malattia. 5. La terapia preparatoria all’infusione di CAR-T: la linfodeplezione I regimi di condizionamento a scopo di linfodeplezione sono essenziali per la rapida espansione in vivo nel paziente delle cellule CAR-T. L’espansione correla poi direttamente con l’efficacia clinica anti-tumorale. I meccanismi indotti dalla linfodeplezione includono effetti sulle cellule immunitarie e sulle citochine, creando un ambiente per un funzionamento ottimale e aumentando il picco di espansione delle cellule CAR-T [25]. L'utilizzo di fludarabina associata alla ciclofosfamide è stata importante nell'aumentare l'efficacia del trattamento con cellule CAR-T ed è attualmente la combinazione più usata [26]. 6. Le complicanze della terapia CAR-T 6.1. Sindrome da Rilascio Citochinico (CRS) La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è causata da un rilascio rapido da lieve a massiccio di citochine da parte delle cellule immunitarie coinvolte nelle reazioni immunitarie. La frequenza e la gravità della CRS dopo terapia cellulare CAR-T variano tra prodotti (qualsiasi
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