555 7. Oltre il Trapianto 2.2. Ricezione, manipolazione, stoccaggio, scongelamento, distribuzione e somministrazione delle cellule CAR-T spedite dallo stabilimento di produzione Nel processo di produzione per le terapie con cellule CAR-T, le cellule T del paziente acquisiscono lo status di medicinale dopo l'arricchimento, la modificazione genetica ed eventuale espansione in vitro. In relazione a questo processo farmacologico, le cellule CAR-T sono definite medicinali di terapia avanzata (https://www.aifa. gov.it/terapie-avanzate). Sia da pazienti che da sani donatori, le cellule CAR-T appartengono alla classe dei medicinali per terapie avanzate (ATMP), come definito nel Regolamento CE n. 1394/2007 del Parlamento europeo e nella direttiva 2009/120/CE. Come conseguenza di questo stato di medicinale, le cellule CAR-T rientrano nella responsabilità del farmacista ospedaliero. Il produttore spedisce i farmaci rilasciati alla farmacia del centro di cura; il farmacista ospedaliero è responsabile di ogni fase: ricezione, manipolazione, stoccaggio, scongelamento e dispensazione [8], indipendentemente dal fatto che le cellule CAR-T siano sul mercato o vengano utilizzate sperimentalmente in una sperimentazione clinica. Negli ospedali con un impianto di trattamento delle cellule, la farmacia può scegliere di subappaltare determinate operazioni tecniche all'impianto di trattamento delle cellule, come definito in un accordo interno. Il processo globale di movimentazione e lavorazione deve essere conforme ai requisiti legali imposti dalle autorità sanitarie locali e nazionali, e con i requisiti tecnici dell'azienda produttrice di farmaci (verificata attraverso audit e corsi di formazione). La somministrazione delle cellule CAR-T avviene in Centri clinici autorizzati al trapianto di cellule staminali. Da cinque a sette giorni prima dell'iniezione di cellule CAR-T, viene praticata al paziente la chemioterapia linfodepletiva previa ricezione e verifica della conformità del prodotto CAR-T nel centro. La somministrazione delle cellule CAR-T è programmata dal reparto di trapianto in coordinamento con il team della farmacia e la Cell Processing Facility per consentire il completamento del circuito in condizioni ottimali senza ritardo di somministrazione. Un'altra importante responsabilità in carico alla farmacia ospedaliera è quello di garantire che due dosi di tocilizumab siano immediatamente disponibili per ogni paziente trattato presso il reparto di degenza. Le cellule vengono somministrate per via endovenosa a una velocità di infusione di 10-20 ml/min attraverso un catetere preferibilmente centrale. 3. Indicazioni cliniche al trattamento CAR-T Le principali indicazioni cliniche registrate in commercio e in sviluppo sono di seguito discusse 3.1. Leucemia linfoblastica acuta (LLA) Sono candidati a terapia con CAR-T pazienti pediatrici con LLA oltre alla seconda recidiva, con malattia refrattaria o con recidiva dopo trapianto allogenico. Al momento nel 2022 non vi sono autorizzazioni per pazienti con LLA di età superiore ai 25 anni. Nello studio registrativo ELIANA sono stati infatti inclusi giovani adulti di età compresa tra 18 e 25 anni eleggibili per tisagenlecleucel [9]. Altri studi mono-istituzionali hanno incluso anche giovani adulti. I tassi di remissione tra gli studi sono elevati, con oltre il 70% dei pazienti che raggiungono la remissione completa, indipendentemente dalla citogenetica, terapie precedenti ed età. Un tema di discussione è l'uso di trapianto allogenico di consolidamento dopo cellule CAR-T. 3.2. Linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma mediastinico primitivo L'esito dei pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) che non hanno risposto ad un regime di immunochemioterapia classico o recidivanti entro 1 anno è scarso: la sopravvivenza è inferiore al 20% in questi pazienti [10]. L'introduzione della terapia con cellule T (CAR-T) con recettore dell'antigene chimerico è una sostanziale progresso per questi pazienti, offrendo una remissione a lungo termine e una prospettiva curativa per il 30-40% dei pazienti [11, 12, 13]. Ad oggi, in Europa, due prodotti (axicabtagene ciloleucel e tisagenlecleucel) sono stati autorizzati da EMA, e un terzo prodotto (lisocabtagene maraleucel) sarà disponibile a breve. Tutti questi prodotti sono autorizzati nel LBCL per pazienti che hanno fallito almeno due precedenti linee di terapia sistemica e axicabtagene ciloleucel è autorizzato anche nel linfoma mediastinico primitivo. Recentemente tre studi randomizzati di fase III hanno confrontato CD19-CART con lo standard di cura in pazienti eleggibili al trapianto autologo (ASCT) per malattia recidivata o refrattaria. Lo studio BELINDA con Tisa-cel non ha raggiunto il suo endpoint primario EFS [14]. Al contrario, lo studio ZUMA-7 con Axi-cel e TRANSFORM con Liso-cel hanno mostrato vantaggi significativi nella qualità della vita e negli endpoint primari a favore della terapia CART rispetto all'ASCT [15, 16]. Terapia CART anti-CD19 con questi prodotti verrà considerata standard di cura in pazienti in seconda linea con R/R LBCL. 3.3. Linfoma a cellule Mantellari Il linfoma mantellare è un sottotipo di linfoma distinto i cui fattori biologici ad alto rischio stabiliti includono la citomorfologia blastoide, alta proliferazione cellulare (Ki-67 > 67%) e mutazioni p53 [17]. Mentre gli attuali approcci di prima linea sono ancora basati sulla chemioimmunoterapia, gli inibitori BTK rappresentano l'approccio mirato preferito nei casi di recidiva precoce (POD24) [18, 19]. Tuttavia, i casi di recidiva/ progressione sotto gli inibitori BTK mostrano caratteristiche estremamente aggressive con un esito non favorevole dopo regimi convenzionali [20]. Brexucabtagene autoleucel è la prima terapia cellulare autologa anti-CD-19 CAR-T autorizzata in Europa in pazienti con linfoma mantellare linfoma resistente o recidivante dopo due o più linee di trattamento, tra cui un Bruton Tirosin-Chinasi (BTK) inibitore. Risultati incoraggianti sono stati confermati anche per un altro costrutto di cellule CAR-T (Lisocabtagene Maraleucel) [21].
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