550 cevente, tanto maggiore sarà il rischio di GVHD acuta e cronica dopo le DLI. Dopo aver enunciato questi due principi generali, dobbiamo tuttavia ammettere che vi è un’ampia variabilità sia nella prima dose che nella cinetica di progressione alle dosi successive in tutti gli studi retrospettivi e prospettici pubblicati. Nel 2021 la Commissione MUD ristretta del GITMO ha emanato alcune raccomandazioni sulle dosi delle DLI pubblicate sul Libro GITMO 2021, evidenziando che il consenso è stato ottenuto nei due terzi degli esperti e che le aree di più difficile condivisione delle raccomandazioni riguardano la somministrazione profilattica delle DLI, in cui è opportuno disporre di un protocollo clinico. Partendo dalle raccomandazioni della Commissione, che erano peraltro limitate ai donatori da registro, si propone la Tabella 1 per la prima dose e le dosi successive delle DLI a seconda del donatore e dell’indicazione clinica, sottolineando che si basa sulla pratica clinica e i pareri degli esperti e può essere modificata in base all’esperienza del centro. 6. Associazione con altre terapie Le DLI possono essere somministrate in monoterapia oppure dopo la somministrazione di trattamenti con chemioterapia convenzionale o terapia mirata (“targeted”) allo scopo di aumentare l’efficacia clinica. L’associazione con la chemioterapia prima delle DLI potrebbe indurre un debulking della malattia ematologica e migliorare la risposta alle DLI; tuttavia, un vantaggio nell’associazione chemioterapia e DLI rispetto alle sole DLI non è stato dimostrato in studi controllati né nella recidiva clinica della leucemia mieloide acuta [16], né nell’eradicazione della MMR [17]. Più recentemente la ricerca clinica si è spostata sulle terapie mirate o “targeted”, la cui scelta si dovrebbe basare su un duplice razionale biologico e clinico: 1) la possibilità di avere un effetto clinico additivo e/o sinergico sulla malattia ematologica di base, aumentando la “graft-versus-leukemia or tumour”; 2) l’incapacità di aumentare il rischio di GVHD post-DLI. Nella leucemia mieloide acuta gli agenti ipometilanti somministrati prima delle DLI aumenterebbero l’espressione degli antigeni tumorali sulle cellule leucemiche e riattiverebbero geni oncosoppressori, rendendo le cellule tumorali più suscettibili alla risposta immunitaria, che contribuirebbero esse stesse ad aumentare, attivando linfociti T CD8+ citotossici e cellule T regolatorie. Alcuni cicli di azacitidina o decitabina prima nelle DLI sono stati somministrati in pazienti con malattie mieloproliferative ricadute in diversi studi clinici, dimostrando discreta efficacia clinica e bassa tossicità [18-19]. Nella leucemia mieloide cronica e nella leucemia acuta linfoablastica Philadelphia positiva le DLI sono state associate con farmaci da attività tirosinchinasica soprattutto nel setting pre-emptive [20]. Nel mieloma multiplo il farmaco immunomodulante lenalidomide somministrato a scopo di mantenimento dopo trapianto allogenico aveva dimostrato di aumentare il rischio di GVHD acuta, che era stata causa di sospensione definitiva del farmaco in quasi la metà dei pazienti, se iniziato precocemente entro i primi 100 giorni dal trapianto [21]. Basse dosi somministrate più tardivamente dopo 4-6 mesi dal trapianto erano più facilmente tollerate e causavano meno frequentemente GVHD severa [22]. L’inibitore del proteosoma di prima generazione bortezomib è stato associato alle DLI in uno studio prospettico di fase II in 16 pazienti con mieloma ricaduto, dimostrando un upgrade delle risposte complete (1/16 dopo 3 VD, 5/16 dopo VD e DLI) [23] 7. Le DLI manipolate Comunemente le DLI sono ottenute da leucaferesi del donatore a fresco senza stimolazione, ma possono essere ottenute anche dalle cellule periferiche mobilizzate in eccesso con fattore di crescita granulocitario al momento del trapianto e criopreservate, per essere utilizzate in caso di necessità dopo il trapianto. Il “priming” in vitro con il fattore di crescita granulocitario sembrerebbe indurre modifiche quantitative e qualitative dei linfociti T, caratterizzate da riduzione della capacità proliferativa e della produzione di Interleuchina 4 ed interferon gamma [24]. Diversi studi nel trapianto aploidentico T repleto per lo più condotti in Cina con piattaforma caratterizzata dalla somministrazione di ATG, basiliximab, ciclosporina, micofenolato e reinfusione di cellule staminali midollari raccolte dopo stimolazione con filgrastim hanno dimostrato la fattibilità della somministrazione profilattica di DLI ottenute al momento dell’espianto dopo “priming” con fattore di crescita granulocitario in pazienti con leucemia acuta ad alto rischio [25-26]. Numerose sono le sperimentazioni pubblicate e in corso con DLI manipolate allo scopo di ridurre la loro tossiIndicazione Donatore familiare e da registro HLA matched Donatore familiare HLA mismatched (aploidentico T-repleto) e donatore da registro mismatched Recidiva Ematologica Prima dose: 1 x107/Kg CD3+ Dosi successive: incremento di 0.5 logaritm Prima dose: 1-5 x106/Kg CD3+ Dosi successive: incremento di 0.5 logaritmo Chimerismo misto e/o MMR positiva Prima dose: 5x106/Kg CD3+ Dosi successive: incremento di 0.5-1 logaritmo Prima dose: 1 x106/Kg CD3+ Dosi successive: incremento di 0.5 logaritmo Profilassi Prima dose: 1 x106/Kg CD3+ Dosi successive: incremento di 0.5-1 logaritmo Prima dose: 0.5 x106/Kg CD3+ Dosi successive: incremento di 0.5 logaritmo Tabella 1 Dosi di DLI nei vari contesti di utilizzo
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