486 cloni di cellule B auto/alloreattive, bloccandone l’attività aberrante. In pazienti con cGvHD cutanea e muscoloscheletrica refrattaria agli steroidi, uno studio ha riportato un ORR del 70% [71]. Una metanalisi [72] ha incluso sette studi (totale 111 pazienti), mostrando una proporzione di risposta complessiva in pool dello 0,66 e i ORR compresi tra il 13% e il 100% per la cGvHD cutanea. • Ibrutinib, inibitore irreversibile sia della tirosina chinasi di Bruton sia della chinasi inducibile dell'IL-2, responsabili dell'attivazione dei recettori rispettivamente delle cellule B e T. [73] In uno studio di fase II su 42 pazienti in terapia con ibrutinib circa l’88% ha avuto una risposta cutanea, ma un terzo dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti avversi. [74] • Bortezomib, inibitore del proteosoma che mostra un’azione depletiva delle plasmacellule produttrici di alloanticorpi. In uno studio traslazionale preliminare, bortezobim ha migliorato in modo significativo le lesioni cutanee della cGvHD sclerotica nei topi ed è stato osservato un marcato miglioramento clinico in cinque pazienti, associato anche a una riduzione delle cellule B periferiche ed a una tossicità minima [75]. • Ruxolitinib, inibitore di JAK 1/2, che ha mostrato su 41 pazienti con cGvHD steroido-refrattari un tasso di risposta globale e completa dell'85,4%. [76]. L'espansione od il mantenimento delle T-reg potrebbe rappresentare un passo fondamentale nella prevenzione e nel trattamento della cGvHD. [77] Un effetto di “T-reg-sparing” è stato osservato in farmaci quali la rapamicina, gli agenti demetilanti (Azacitidina), gli inibitori della JAK-2 e gli inibitori del proteasoma. [78,79] La fotoferesi extracorporea (ECP) è una metodica immunomodulante che agisce mediante aferesi, esponendo le cellule mononucleate alla luce ultravioletta (UV)A ed all’8-metossipsolare. [80] La ECP promuove la differenziazione dei monociti in cellule dendritiche, l’apoptosi delle cellule T citotossiche, altera la capacità di presentazione dell'antigene, può aumentare le cellule natural-killer e le Treg, orientando verso la risposta Th2. [81-83] Almeno due revisioni sistematiche hanno valutato la ECP nella cGvHD refrattaria agli steroidi, [84,85] mostrando un tasso di risposta clinica del 29%, mentre l'ORR è stato del 64%. [84]. 4.3. Terapia topica La cGvHD lieve sintomatica può spesso essere gestita con la sola terapia locale, con lo scopo di prevenire e controllare manifestazioni quali prurito, rash, dolore, depigmentazione, erosioni, ulcerazioni e superinfezioni. [86] Le forme sclerotiche di cGvHD, poco responsive ai topici e spesso resistenti alla terapia sistemica, in caso di coinvolgimento della fascia, possono richiedere la fisioterapia come adiuvante. [87] L’utilizzo regolare di emollienti può ridurre il prurito e mantenere l'integrità della pelle. Gli idratanti contenenti basse percentuali (dal 3% al 10%) di urea o glicerolo sono particolarmente efficaci. Gli steroidi topici e gli emollienti possono migliorare la cGvHD cutanea, in particolare lesioni cutanee non sclerotiche senza erosioni o ulcerazioni. • Corticosteroi topici: L’utilizzo di corticosteroidi topici non è stato sistematicamente valutato nella cGvHD, ma le varianti non sclerotiche senza erosioni o ulcerazioni possono rispondere bene al loro impiego, considerando sempre il rischio di atrofia cutanea locale. [56,86,88]. Per le aree cutanee più sottili, si dovrebbe utilizzare uno steroide topico a bassa potenza, come ad esempio idrocortisone 2,5%, fluocinolone 0,01% o triamcinolone 0,025%. Per le forme sclerotiche, si deve utilizzare uno steroide di più alta potenza (e.g. clobetasolo propionato 0,05%) o di classe 2 (e.g. fluocinonide 0,05%). Gli steroidi topici dovrebbero essere considerati come terapie di prima linea, soprattutto nei casi di lesioni attive o in progressione. • CNI topici: Tacrolimus [89] e Pimecrolimus [90] hanno ottenuto risultati incoraggianti in piccoli case-series, non mostrando rischi di atrofia cutanea. I CNI topici sono generalmente utilizzati come agenti risparmiatori di steroidi, tuttavia in diversi studi sono associati ad un rapido miglioramento di prurito ed eritema. Una potenziale preoccupazione è rappresentata dall'avvertenza per il tacrolimus topico sul rischio di linfoma. [91]. 4.4. Fototerapia La fototerapia con psoralene e UVA (PUVA) viene impiegata per il trattamento della cGvHD simil-lichen planus. [92, 93] Lo psoralene viene somministrato per via orale alla dose di 0,6-0,8 mg/kg. Il trattamento viene somministrato in genere per 3-4 giorni alla settimana, con dosi crescenti, riducendo la frequenza dopo aver ottenuto una risposta stabile. La PUVA è inoltre stata valutata nella cGvHD cutanea in diversi studi retrospettivi e prospettici con buona risposta clinica e lievi effetti collaterali. [94,95] I pazienti con cGvHD sclerodermica sperimentano più spesso una risposta parziale e la PUVA da bagno (applicazione topica attraverso un bagno di 20 minuti) sembra essere più efficace per questa variante. [96] L'UVA1, che emette esclusivamente radiazioni a onde lunghe (340-400 nm), è un trattamento consolidato per le malattie cutanee sclerosanti ed è stato utilizzato anche nella cGvHD cutanea con un elevato tasso di risposta. [96-100] Sussistono ancora delle incertezze riguardanti il rischio aumentato di tumori cutanei nel lungo periodo per gli UVA. I raggi UVB a banda stretta (311 nm) e a banda larga (280- 320 nm) non raggiungono lo strato dermico coinvolto nella cGvHD sclerotica, ma l'unico rischio a breve termine è la fototossicità. [100] Il potenziale beneficio della fototerapia deve essere valutato a fronte dell'elevato rischio di malignità cutanea nei pazienti affetti da cGvHD, in particolare quelli con danno attinico o con una storia di esposizione a radiazioni ionizzanti. [101,102].
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