481 6. Complicanze tardive zienti a seguito di HSCT tra fratelli HLA-identici, in più del 50% dei pazienti sottoposti a HSCT non HLA-identici ed in circa il 70% di quelli con HLA non correlato. La cGvHD riveste ancora il ruolo di principale causa di mortalità tardiva e di compromissione della qualità di vita dopo HSCT. [6-8] 2.2. Fattori di rischio L'aGvHD rappresenta il principale fattore di rischio per la comparsa di cGvHD, anche se il 30% della cGvHD insorge de novo. Il mismatch HLA è il più forte determinante dell'insorgenza di cGvHD, ma anche gli antigeni minori di istocompatibilità svolgono un ruolo nella sua fisiopatologia. Altri fattori di rischio sono l'età avanzata del ricevente, i regimi di condizionamento mieloablativo, la disparità di genere tra ospite e donatore, la multiparità del donatore, la profilassi non convenzionale della GvHD e l'uso di cellule staminali del sangue periferico come fonte del trapianto [9,10]. Sebbene aGvHD e cGvHD dovrebbero essere considerate due malattie differenti, presentando fattori di rischio, incidenza e caratteristiche clinico/patologiche diverse, molti aspetti biologici suggeriscono l’esistenza di un continuum tra le manifestazioni infiammatorie iniziali dell'aGvHD e il danno tissutale finale caratteristico della cGvHD. [11,12]. 2.3. Fisiopatologia A differenza dell'aGvHD, la fisiopatologia della cGvHD non è stata completamente chiarita. Alcuni studi sperimentali evidenziano che le conseguenze dell'infiammazione, subito dopo il condizionamento, portano all'attivazione dei linfociti T del donatore. Viene riportato anche un danno timico, con compromissione della tolleranza centrale e deplezione delle cellule T regolatorie (T-reg), facilitando il danno tissutale da parte di popolazioni di linfociti del donatore. Si verifica quindi un rimodellamento tissutale aberrante, mediato dall'attivazione dei fibroblasti, con deposizione di collagene, fibrosi e disfunzione irreversibile degli organi finali [11-15]. Sulla base di modelli murini, è stato possibile individuare tre fasi evolutive della cGvHD: 1) infiammazione precoce e lesioni tissutali 2) infiammazione cronica e immunità disregolata 3) riparazione tissutale aberrante, spesso con fibrosi Durante la fase iniziale, dopo il regime di condizionamento, il danno tissutale e l'infiammazione catalizzano la produzione di citochine proinfiammatorie quali interleuchina (IL)-1ß, IL-6, e TNF, che attivano le cellule presentanti l'antigene (APC). Le APC attivate stimolano i linfociti T naive del donatore, favorendo la differenziazione dei linfociti T-citotossici 1 (Tc1) e Th17/Tc17 ed espandendo le cellule T-effettrici che, a loro volta, attaccano gli organi bersaglio, tra cui timo, pelle, fegato, intestino e polmoni, predisponendo alla cGvHD. [11,16,17] Oltre ai linfociti T, anche i linfociti B del donatore contribuiscono allo sviluppo della malattia, sebbene i meccanismi non siano stati completamente chiariti [18,19]. I pazienti con cGvHD attiva presentano livelli elevati di fattore di attivazione delle cellule B (BAFF), che promuove la differenziazione e la sopravvivenza dei linfociti B autoreattivi, una relativa riduzione delle cellule B naive, un numero relativamente più elevato di cellule B transizionali CD21 e una carenza di cellule B di memoria CD27. [20,21]. Di contro, è stata individuata una riduzione di cellule T-reg nel sangue di pazienti la cui aGvHD è evoluta in cGvHD [22]. Fattori deleteri per le T-reg nella cGvHD sono stati riconosciuti nella diminuita produzione timica, nella ridotta capacità proliferativa delle T-reg naive e nell'aumentata suscettibilità all'apoptosi delle T-reg di memoria. Da un punto di vista immunologico è possibile suddividere la cGvHD in precoce (3-9 mesi), associata ad un aumento di IFN-γ ed a una risposta citochinica mediata da IL- 2Rα, e tardiva (>9 mesi), caratterizzata dall'assenza di uno shift Th2, dall'attivazione delle cellule B tramite BAFF e dalla formazione di autoanticorpi. [23] Altri aspetti immunologici specifici sono stati riscontrati nella cGvHD lichenoide, una forma mista Th1/Th17 con elevate cellule T produttrici di IFN-γ e IL-17 [24,25], mentre nella cGvHD sclerodermica la fibrosi cutanea sembra essere guidata dal TGF-ß attraverso macrofagi da donatore infiltranti la pelle [26] ed il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF). [27-29] 2.4. Aspetti Anatomopatologici La cGvHD cutanea presenta peculiari reperti istologici in base all'aspetto clinico. È preferibile considerare la cGvHD come uno spettro di lesioni che vanno dallo stadio della fase infiammatoria a quella sclerotica/sclerodermica.[30] Il criterio istologico minimo per la diagnosi di cGvHD attiva è l'osservazione dell'apoptosi nello strato basale dell'epidermide, nello strato malpighiano inferiore o nell'epitelio dei follicoli piliferi e dei dotti sudoripari. [31] Altri reperti associati sono la vacuolizzazione delle cellule epiteliali e la presenza di cellule infiammatorie dermiche. [32] I criteri istologici diagnostici per la GVHD cutanea sono riassunti nella Tabella 1. La cGvHD lichenoide è il tipo predominante di cGvHD e istologicamente può presentare i reperti osservati nel lichen planus: un infiltrato linfocitario a banda lungo la giunzione dermo-epidermica e attorno alle strutture annessiali, apoptosi e vacuolizzazione dei cheratinociti basali, epidermide iperplastica con orto/ipercheratosi, paracheratosi e ipergranulosi. La cGvHD sclerotica costituisce circa il 20% di tutte le manifestazioni cliniche della cGvHD. Alcune caratteristiche istologiche nella cGvHD ricordano quelle della sclerosi sistemica (SS), suggerendo che queste due entità possano condividere meccanismi fibrotici comuni. Clinicamente, la cGvHD sclerotica può manifestarsi con caratteristiche simili alla morfea localizzata, alla SS o al lichen sclerosus. Le varianti simil-morfea e simil-sclerosi diffusa mostrano un quadro di fibrosi localizzata nel derma reticolare o nei setti sottocutanei, mentre le alterazioni del collagene della variante simil-lichen sclerosus sono confinate al derma papillare. La fibrosi dallo stadio lichenoide procede dall'alto ver-
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