477 6. Complicanze tardive salene (8-MOP) e ultravioletto A (UVA) con successiva irradiazione e reinfusione delle cellule precedentemente prelevate [6], [14]–[18]. Nel dettaglio si possono descrivere: • Il prelievo di leucociti (leucaferesi) dal sangue dal paziente mediante separatore cellulare (connesso ad una vena centrale o periferica); • Isolamento delle cellule mononucleate (tramite centrifugazione degli altri componenti del sangue come globuli rossi e plasma); • Fotoattivazione tramite incubazione delle cellule mononucleate con metossalene (che viene somministrato solo al prodotto da irradiare) e successiva esposizione a irradiazione UVB; • Reinfusione del paziente con la sospensione di cellule mononucleate, che risultano in apoptosi dopo l’irradiazione extracorporea. Queste cellule mononucleate apoptotiche esercitano un effetto imunomodulante determinando l’espansione di cellule dendritiche tollerogeniche e la produzone di citochine antiinfiammatorie con effetto immunomodulante. Il trattamento tramite ECP prevede due approcci differenti, ovvero, una modalità “on-line” ed una “off-line” [16]–[20]. Le due modalità differiscono principalmente per il fatto che il sistema può essere o meno disconnesso dal paziente e quindi avvenire in un momento unitario o suddiviso in più fasi. Infatti, nel sistema on-line il metossalene viene aggiunto direttamente alla frazione di sangue centrifugato prima di subire la fotoattivazione ed essere reinfuso al paziente (per una durata di circa 1.5/2 ore); mente, il sistema off-line prevede che le cellule mononucleate vengano prima raccolte da un separatore cellulare e trasferite in una sacca, alla quale verrà aggiunto il metossalene per poi essere irradiata prima di essere reinfusa al paziente (dura circa 3-4 ore). Sebbene ci siano delle differenze tra queste due modalità, non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia [16], [20]. In particolare, mentre nel metodo off-line si osserva una migliore efficienza di raccolta dei linfociti in tempi più brevi [16], [19], [21]; nel metodo on-line, il tempo di elaborazione è più breve [15], [16], [19], [21], con un rapporto delle cellule mononucleate più elevato [16], [21] ed un ridotto volume di sangue extracorporeo [15]. 3.1. Meccanismo d’azione L’ECP espleta una funzione immunomodulatoria e non immunosoppressiva, che esporrebbe invece il paziente ad un rischio infettivo e possibili ricadute di malattia [14]–[16], [18], [22], [23]. Anche se il meccanismo non è ancora ben conosciuto, l’esposizione alla luce UVA in associazione al metossalene provoca l’apoptosi delle cellule mononucleate del sangue che, una volta reinfuse, determinano la modulazione delle cellule dendritiche, la produzione di citochine antinfiammatorie e l’espansione di Tregs specifici che sopprimono le cellule T alloreattive soinvolte nel danno da cGVHD [6], [8], [14]–[16], [18], [24], [25]. 3.2. Indicazioni L’efficacia della fotoaferesi extracorporea è consolidata anche in altre condizioni, tra cui: linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), sclerosi sistemica, prevenzione e trattamento del rigetto nel trapianto di organi solidi, morbo di Crohn, Graft Versus Host Disease (GVHD) acuta ed altre patologie [6], [14], [15], [15]–[17], [25]. Nell’ambito della GVHD cronica, l’ECP è efficace come trattamento di seconda linea [9], [15]–[19], [22]–[27] nelle manifestazioni della cute, delle mucose (bocca e superficie oculare), gastrointestinali ed epatiche. L’ECP può essere raccomandata come trattamento di seconda linea o successive: • Nei pazienti per cui il trattamento di prima linea con corticosteroidi è controindicato [17]; • Nel caso di refrattarietà alla terapia steroidea (risposta minima o assente a 1 mg/kg di prednisolone per almeno 4 settimane) [1], [11], [17], [23]–[29]; • Nel caso di steroido-dipendenza (impossibilità di ridurre il prednisolone a dosi inferiori a 10 mg/die senza flare di GVHD) [17], [23]–[25], [28]. Nonostante l’ottimo profilo di sicurezza e la sua efficacia, non ci sono ancora evidenze a supporto del trattamento con ECP in prima linea, da sola o in associazione alla terapia con corticosteroidi [11], [16], [28]. 3.3. Controindicazioni Le controindicazioni [17], [18] riguardanti l’ECP possono essere distinte in: Ematologiche: • Anemia severa o trombocitopenia (emoglobina almeno superiore a 8 g/dl e piastrine superiori a 20x10^9/L); • Conta leucocitaria inferiore a 1x10^9/L [16]–[18] e conteggio delle cellule mononucleate di almeno 200x10^6/L [17]; • Pregresso cambiamento dalla terapia antitrombotica ad anticoagulante con esito positivo [17]; • Pazienti con controindicazioni all’aferesi e/o con allergia al metossalene [16]–[18]; • Valori bassi di: ematocrito e piastrine (inferiore a 20x10^9/L [16]) [16]–[18]. Non ematologiche: • Alterazioni della funzione cardiaca [16]–[18]; • Alterazioni della funzione respiratoria [16], [18]; • Alterazione di: elettroliti, della coagulazione, procalcitonina elevata in pazienti con febbre [17]; • Afachia [16]–[18]; • Gravidanza [16]–[18]; • Diarrea (superiore a 1000 ml a giorno) [17]; • Pazienti con basso peso corporeo [16], [18]; • Precedente trattamento con globulina anti-linfocitaria (ATG) o anticorpi monoclonali [17]; • Precedenti episodi di convulsioni o neurotossicità causati da inibitori della calcineurina [17]; • Terapia con ACE inibitori [17]; • Pazienti instabili con evidenza di infezione in atto: emocolture ematica positive (nelle 72 ore precedenti); febbre superiore a 38 C° (nelle 24 ore precedenti); sanguinamento clinicamente significativo (entro le 12 ore precedenti)[16], [17]; • Procedure chirurgiche o invasive, ad eccezione della biopsia del midollo osseo o delle procedure a basso rischio di sanguinamento [16]–[18].
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