472 2.5 La valutazione della risposta al trattamento La valutazione della risposta al trattamento in questi pazienti è particolarmente complessa e sinteticamente prevede 3 tipi di risposta: risposta completa, risposta parziale e non risposta (assenza di cambiamento, risposta mista o progressione). La valutazione globale prevede sia l’analisi per singolo organo delle variazioni oggettive (core specific measures) osservate nei 7 organi principali (cute, polmone, occhio, bocca, fegato, GI e locomotore), che una serie di parametri globali riportati dal paziente e dal medico (scale di Global Rating). Infine la Scala di Lee si è rivelata un ulteriore strumento affidabile; si tratta di un questionario compilato dal paziente e volto a misurare il grado di disagio riiferito negli ambiti funzionali potenzialmente interessati da GVHD cronica (pelle, occhi e bocca, respirazione, alimentazione e digestione, muscoli e articolazioni, energia, sofferenza emotiva); il suo utilizzo nei trial clinici recenti ha mostrato una elevata affidabilità in termini prognostici [19]. 3. Prognosi e Trattamento 3.1. La storia naturale della cGVHD La storia naturale della cGVHD è variabile, con forme progressive a seguito di una aGVHD, oppure con forme “de novo” con andamento torpido o rapidamente progressivo, fino alle forme di overlap GVHD, queste ultime generalmente caratterizzate da un decorso più aggressivo. Le forme ad impronta fibrosante, coinvolgono principalmente la cute, il tessuto sottocutaneo e il derma, fino a forme di fascite con andamento rapidamente invalidante; talvolta possono coinvolgere organi viscerali come esofago (stenosi) e polmoni (forme fibrosanti); in tutti questi casi la prognosi quoad vitam e la qualità di vita vengono ad essere compromesse in maniera importante. Studi prospettici recenti da parte dell’NIHConsortium20 [21] mostrano che, a fronte di una risposta iniziale pari al 50-60%, i pazienti affetti da forme steroido-refrattarie o steroido-dipendenti (SR-cGVHD) vanno incontro ad una elevata percentuale di fallimenti terapeutici che, a 2 anni, si attesta attorno al 65-80%; pertanto con le terapie di seconda linea, la percentuale di successi stabili a 24 mesi (intesi come il mantenimento di una risposta almeno parziale, in assenza di necessità di modifiche di trattamento o di recidiva della malattia ematologica) può essere stimata attorno al 20% circa. Tra le complicanze più frequenti della cGVHD emergono le infezioni, soprattutto respiratorie (spesso da Gram+ ma talvolta anche da funghi o da virus respiratori o intestinali) con riattivazioni del citomegalovirus o di altri virus erpetici (EBV, HVZ). Le complicanze metaboliche sono spesso legate al prolungato trattamento steroideo (osteoporosi); frequenti anche quelle digestive (con anoressia, malassorbimento fino a cachessia), mentre le forme orali di cGVHD possono comportare difficoltà nella alimentazione con compromissione della qualità di vita. Le limitazioni funzionali a carico dell’apparato locomotore sono spesso invalidanti a causa della sclerosi cutanea, fasciale e talvolta con associato coinvolgimento neuromuscolare (forme di miastenia gravis). Le localizzazioni all’apparato genitale sono responsabili talvolta di una importante limitazione della vita sessuale genitale, mentre più raro è il coinvolgimento a carico del sistema nervoso centrale, con aspetti di vasculite o forme demielinizzanti, la cui diagnosi risulta particolarmente difficile; infine il coinvolgimento oculare può portare a danno irreversibile fino alla compromissione del visus. 3.2 Trattamento Nonostante numerosi trials abbiano suggerito l’utilità di diverse molecole, la terapia standard di prima linea della cGVHD è ancora basata sull’uso di steroidi in monoterapia o associati ad inibitori della calcineurina. Normalmente la dose suggerita è di 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per almeno 3 settimane, passando poi ad un graduale e lento tapering in base alla risposta. Quando, sulla base dei criteri NIH il paziente mostra una non risposta o progressione (cGVHD steroido-refrattaria: SR-cGVHD), si rendono disponibili diverse opzioni, dalla fotoferesi extracorporea (ECP) [22] ad inibitori tirosinkinasici [23]o di JAK-2 (Ruxolitinib) [24] o farmaci con una specifica azione anti-linfociti B, come il Rituximab, l’Ibrutinib o il Bortezomib. Recentemente uno studio randomizzato in pazienti con SR-cGVHD ha mostrato un significativo vantaggio di Ruxolitinib versus BAT (best available treatment) sia in termini di risposta che di sopravvivenza libera da eventi con una percentuale di Risposte Globali pari al 50% a 24 settimane ed una FFS pari a 18,6 mesi [25]; Belumosudil (un inibitore del pathway Rock-2 con azione pleiotropica inibente sia sulla generazione di linfociti B alloreattivi, che sulla filiera T alloreattiva e sui meccanismi fibrogenetici) si è dimostrato efficace e ben tollerato in pazienti con malattia plurirefrattaria [26]. Pazienti inizialmente rispondenti al trattamento steroideo, ma che mostrano una ripresa/progressione della malattia alla riduzione della dose di steroide vengono considerati steroido-dipendenti e pertanto eleggibili a terapie di seconda linea, così come i pazienti intolleranti allo steroide; normalmente le forme di cGVHD moderata-severa richiedono mesi o anni di trattamento sistemico oltre che terapie ancillari di supporto, tra cui quella topica, riservata prevalentemente alle localizzazioni cutanee, mucose ed oculari, trattamenti riabilitativi (per le forme fibrosanti che coinvolgono cute apparato respiratorio e locomotore) e competenze multispecialistiche per situazioni particolari (ulcere cutanee, sinechie vaginali o danno corneale); i pazienti con cGVHD polmonare, anche se di grado lieve, richiedono comunque un trattamento sistemico, oltre che terapie ancillari specifiche (generalmente basate sulla associazione di puff inalatori con broncodilatatori e steroidi topici, Azitromicina e Montelukast). Generalmente per le forme di cGVHD cutanea lieve la terapia topica rappresenta il trattamento di elezione. Parte integrante della strategia terapeutica resta tuttavia un follow up sistematico e attento, che consenta di individuare precocemente segni e sintomi ddi cGVHD [27]. Nonostante la pesante compromissione della risposta immunitaria, costantemente presente in questi soggetti, le politiche vaccinali (specialmente antipneumococcica) sono generalmente incoraggiate [28].
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