471 6. Complicanze tardive 2.4 Clinica La cute è l’organo più frequentemente colpito in corso di cGVHD, con caratteristiche morfologiche diverse a seconda dello strato coinvolto (epidermide, derma, ipoderma e fasce). Alcune manifestazioni si possono sovrapporre a quelle della GVHD acuta (aGVHD), come ad esempio l’eritema, il rash maculopapulare e il prurito, ma la lesione tipica è rappresentata dalla sclerosi superficiale e/o profonda, che simula quella della sclerodermia. Le caratteristiche diagnostiche definite dal consensus NIH [9] comprendono il poichiloderma, lesioni simili al lichen planus, al lichen sclerosus e morphea o eruzioni sclerotiche profonde. Altre manifestazioni cutanee, tipicamente presenti in corso di cGVHD, come l’ictiosi, la cheratosi pilare, alterazioni della pigmentazione o perdita degli annessi cutanei e delle ghiandole sudoripare, non sono sufficienti per la diagnosi e necessitano della conferma istologica, se non accompagnate da altre alterazioni cutanee diagnostiche. La cGVHD oculare [10] si presenta generalmente con cheratite; oltre all’atrofia delle ghiandole lacrimali, con conseguente riduzione della lacrimazione (sindrome sicca), possono essere coinvolte anche le ghiandole meibomiane e le palpebre, con conseguente blefarite che si manifesta inizialmente con lacrimazione. La congiuntiva spesso, oltre ad alterazioni fibrotiche, presenta un’infiammazione cronica persistente con eritema congiuntivale (occhio rosso). Le manifestazioni del cavo orale sono caratterizzate da eritema o lesioni lichenoidi (queste ultime considerate diagnostiche), ma talvolta anche da lesioni ulcerative e mucocele. La sindrome sicca non è infrequente e può derivare dalla distruzione delle ghiandole salivari [11] [12]. Il coinvolgimento epatico si manifesta con colestasi e può mimare una cirrosi biliare primitiva, ma sono possibili anche forme epatitiche, con transaminasi elevate. Altre potenziali eziologie come le infezioni virali (da virus-epatite A, B, C, e E, CMV, EBV, ADV, e HHV6/7), la tossicità da farmaci e la colestasi in corso di nutrizione parenterale totale, devono comunque essere escluse ed è possibile dover ricorrere alla biopsia epatica (dal punto di vista istologico non è possibile distinguere tra GVHD epatica acuta e cronica, dal momento che la tipologia delle lesioni è la stessa, con una distruzione dei duttuli biliari) [13]. Le manifestazioni gastro-intestinali possono determinare disfagia (da stenosi esofagea), nausea e vomito (gastrite da GVHD acuta o cronica) o diarrea cronica e sindrome da malassorbimento (con coinvolgimento intestinale e pancreatico); talvolta la cGVHD si presenta come una pancreatite immuno-mediata. Ad eccezione del coinvolgimento esofageo, quello gastro-intestinale si rivela spesso essere una manifestazione di una aGHVD, dando origine ad una sindrome da overlap in cui i sintomi della GVHD cronica e acuta si sovrappongono. La gastroenterite da Adenovirus o da CMV, intolleranza al glutine o al lattosio, l’insufficienza pancreatica o una tossicità da farmaci (specie da Micofenolato) devono essere considerati nella diagnosi differenziale. Le manifestazioni genitali della cGVHD [14] sono spesso connesse a quelle orali [12]. Spesso i pazienti non riferiscono i sintomi, pertanto le donne che presentano cGVHD dovrebbero essere sottoposte a un regolare follow-up ginecologico. La cGVHD si può manifestare con vulvovaginiti nelle donne e con balaniti o balanopostiti negli uomini, mentre nelle fasi avanzate prevalgono fenomeni fibrotici (sinechie vaginali, fimosi). A livello polmonare le manifestazioni della cGVHD sono quelle più gravi e condizionano la prognosi [15] [16]; il quadro diagnostico (che non richiede una conferma istologica) è quello della Bronchiolite Obliterante (BOS), caratterizzata da ostruzione irreversibile e progressiva delle piccole e medie vie respiratorie; meno frequentemente possono presentarsi casi di alveolite linfocitaria, che determina sia fibrosi interstiziale che quadri complessi di bronchiolite obliterante-polmonite in organizzazione o polmonite consolidativa criptogenetica (BOOP/COP). La malattia ostruttiva polmonare (bronchiolite obliterante, BOS) e la malattia restrittiva polmonare (polmonite criptogenetica organizzata, COP) rappresentano la maggior parte delle complicanze polmonari non infettive tardive (dopo il giorno 100). Nella maggior parte dei casi queste forme sono riconducibili a localizzazione tipica (BOS) o atipica (BOOP/COP) di cGVHD, anche se sono caratterizzate da quadri clinici, di imaging e di funzionalità respiratoria, diversi. Raramente, in questi soggetti si può osservare una fibrosi interstiziale immuno-mediata, analogamente a quanto si osserva a seguito di trapianto polmonare (restrictive allograft syndrome) [17]. La conferma diagnostica della BOS richiedel’esecuzione della TC torace in ispirio-espirio (che mostra i tipici segni di air trapping e bronchiectasie), il BAL (per escludere un’infezione virale, batterica, fungina o micobatterica) edalla spirometria, che mostra una spiccata riduzione del FEV1. La fascite associata a cGVHD può determinare una ridotta mobilità delle articolazioni, ma questo quadro può anche essere determinato dalla sclerosi cutanea profonda; una sintomatologia reumatica accompagna talvolta la cGVHD e può associarsi più raramente a miosite o polineuropatia [18]. In figura 2 sono riportati alcuni quadri caratteristici di coinvolgimento cutaneo, polmonare, orale, oculare e genitale. SCORE COMPLESSIVO DI SEVERITÀ LIEVE MODERATA SEVERA Numero degli organi coinvolti Severità degli organi coinvolti 1-2 ≥3 ≥3 Lieve (escluso il polmone) lieve-moderata (polmone lieve) severa (polmone da moderata a severa) Tabella 2. Score di severità della cGVHD
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