469 6. Complicanze tardive e T auto e alloreattivi nei centri germinativi, favorito anche dall’attività eccessiva dei Follicular helper cells, non più bilanciate dai Treg. Questa seconda fase porta allo sviluppo di linfociti B memoria, con una costitutiva iperattività nella produzione di allo/autoanticorpi, resistenti all’apoptosi grazie agli aumentati livelli di BAF (B-lymphocyte activating factor) e dei livelli intracellulari di Bim [3]. L’iperattività dei linfociti B e la loro capacità di produrre anticorpi, alcuni dei quali sono in grado di stimolare l’attività fibroblastica [4], è responsabile della attivazione dei macrofagi (terza fase) e dell’aumentata produzione di citochine infiammatorie. In particolare, l’aumentata produzione di TGF-beta e di PDGF è responsabile della iperattività fibroblastica con conseguente esagerata produzione di collagene, responsabile del rimodellamento tissutale con lo sviluppo di lesioni fibrotiche simil-sclerodermiche che si osservano soprattutto a carico del derma [5][6]. 2.2. Terminologia Una task force EBMT-CIMBTR-NIH [7] ha standardizzato la terminologia relativa alla diagnosi, alla stadiazione e alla risposta al trattamento della GVHD. Sebbene queste raccomandazioni abbiano ben delineato i sottotipi acuti (classici o "tardo acuti") e cronici (sia classici che "precoci cronici"), un certo grado di incertezza riguarda le cosiddette "sindromi da sovrapposizione" (“overlap cGVHD”) caratterizzate dalla presenza simultanea di caratteristiche di GVHD acuta e cronica in qualsiasi momento della storia clinica. Tuttavia, le manifestazioni epatiche e gastrointestinali, così come alcune forme cutanee, non possono essere inequivocabilmente attribuibili a GVHD acuta o cronica, portando ad un'enorme variabilità tra i clinici, nella diagnosi di overlap cGVHD. Un'analisi retrospettiva basata sui criteri NIH di 346 pazienti con diagnosi di GVHD cronica ha mostrato che circa la metà di loro era effettivamente affetta da overlap GVHD [8]. 2.3 Criteri diagnostici e stadiazione Le manifestazioni cliniche della cGVHD si presentano Figura 1. I tre step fisiopatologici della GVHD cronica e possibili interventi terapeutici mirati (modificato da B. Hamilton Educ ASH 2021)
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