429 5. Complicanze precoci dei cosiddetti DAMP (damage-associated molecular pattern) (figura 2: initation). Questo provoca la liberazione di specie reattive dell’ossigeno con attivazione dell’inflammasoma e l’attivazione della trascrizione del nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB ) da parte delle cellule epiteliali, endoteliali , mesenchimali e dei macrofagi (figura 2 : upregulation), che determina l’up regolation di circa 200 geni e la produzione di citochine proinfiammatorie , fra cui tumor necrosis factor (TNF) α, interleuchina (IL) 6 e IL1β , e cyclooxygenase-2 (COX2) . Tutto questo determina una amplificazione del segnale infiammatorio (figura 2: signal amplification). I neutrofili e i monociti vengono attratti e attivati a livello della mucosa intestinale incrementando il danno della mucosite. Si creano delle ulcerazioni che permettono la traslocazione di microorganismi intestinali (batteri funghi virus). Questo determina una ulteriore produzione di ROS e nuova amplificazione del processo infiammatorio attraverso l’attivazione dei Toll-like receptor (TLR) da parte dei PAMPs (pathogen associated molecular pattern) derivati dai microorganisni traslocati (figura 2 : ulceration). La neutropenia e la linfopenia causate dalla chemioterapia (specialmente le alte dosi utilizzate nei regimi di condizionamento dei trapianti di cellule staminali ematopoietiche) rallentano il processo riparativo e pemettono l’insorgenza di infezioni opportunistiche. Per quanto concerne la nausea e il vomito, i meccansimi patogenetici sono essenzialmente tre (Basak GW[3]): • Attivazione diretta del centro del vomito a livello cerebrale da parte della chemioterapia • Danno diretto sulla mucosa gastrointestinale che determina un stimolazione vagale ed il rilascio di neurotrasmettitori (serotonina, neurochinina-1, dopamina) che determinano una stimolazione riflessa del centro del vomito • Rilascio di neurotrasmettitori ad opera della radioterapia che determina, insieme all’edema cerebrale, stimolazione del centro del vomito. 3. Clinica A differenza della mucosite del cavo orale, facilmente ispezionabile, per la quale esistono diverse scale di misurazione della severità che si basano su segni obiettivi, per la mucosite gastrointestinale ci si deve basare sulla sintomatologia presentata dal paziente , essenzialmente nausea, vomito e diarrea , dolore esofageo, gastrico o addominale . Più rari sono il sanguinamento gastrointestinale, l’enterocolite neutropenica (necrotizzante), formazioni ascessuali e perforazioni addominali [4]. In presenza di diarrea è importante la diagnosi differenziale con i processi infettivi e, nel caso di trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, con la Graft versus Host disease. Si riportano sotto le scale NCI CTCAE v5 per il grading della nause/vomito e diarrea [5]: 4. Terapia e prevenzione Purtroppo nemmeno nel recente uptade delle linee guida pubblicate dalla Multinational Association of SupFigura 2: le fasi della mucosite (vedi testo)(da Sougiannis At et al [2]).
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