373 5. Complicanze precoci lipopolisaccaridi, CNI, alloreattività, GVHD) svolge un ruolo cruciale nel suo sviluppo. La lesione endoteliale genera uno stato protrombotico e pro-infiammatorio che favorisce l'occlusione capillare [25]. Tuttavia, a differenza di altre sindromi endoteliali, la deregolazione del sistema del complemento e l'eventuale presenza di anticorpi specifici (Ab specifico del donatore o del ricevente, come anti-fattore H Ab) potrebbero svolgere un ruolo rilevante in alcuni TA-TMA [26]. L'attivazione della via classica del sistema del complemento (mediante chemioterapia, infezioni, GVHD) e l'attivazione della via alternativa (favorita da una mutazione geneticamente determinata di diversi geni [CFH, CFI, CFB, CFHR1,3,5] producono depositi di frazioni C4d o C5b-9 (complesso di attacco di membrana), rispettivamente [27]. Recentemente, l'ipotesi dei due colpi cerca di unificare tutti questi meccanismi patogenetici [28]. Il primo colpo sarà prodotto dai normali segnali di ingresso che qualsiasi EC potrebbe ricevere (mediatori solubili di interazione cellulare, ossigenazione, emodinamica, temperatura, pH) oltre a fattori di rischio predisponenti come immobilizzazione prolungata, infezione batterico-fungina, leucemia non in remissione, somministrazione di G-CSF, URD HCT, HLA mismatch, RIC o busulfano ad alte dosi. Il secondo colpo sarà prodotto da CNI, inibitori mTOR, infezioni gravi o TBI. Tutti questi eventi innescherebbero la successione degli eventi osservati. Le manifestazioni cliniche della patologia derivano da un lato dall’anemia emolitica microangiopatica, dall’altro dalle manifestazioni d'organo coinvolti: diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare, proteinuria ed ipertensione (renale); ipossiemia e distress respiratorio (polmonare); dolore addominale, sanguinamento gastrointestinale ed ileo (gastrointestinale); cefalea, confusione, allucinazioni, convulsioni (neurologico); versamento pericardico o pleurico refrattario, ascite, edema generalizzato (polisierositi) [29]. Il gold standard per la diagnosi è una biopsia dell'organo danneggiato. Tuttavia, ottenere questi campioni è quasi impossibile in questi pazienti. Di conseguenza, negli ultimi anni, sono stati effettuati diversi tentativi per raggiungere criteri di consenso per la diagnosi di questa complicanza. Il progresso più rilevante in quest'area è stato quello di riconoscere alcuni dati clinici, non precedentemente inclusi nei criteri diagnostici, che potrebbero comparire anche prima di quelli classici e che sono indicativi di prognosi molto sfavorevole. Per tentare di perfezionare l’inquadramento diagnostico ed una corretta stratificazione per rischio clinico di questi pazienti è stato di recente elaborato uno score clinico ad alto valore predittivo [30] A differenza di altre forme di TMA, l'attività di ADAMTS13 non raggiunge mai livelli inferiori al 5-10%. Si riconoscono in genere due forme cliniche: (1) TA-TMA associata a CNI: la più frequente con una buona prognosi e un'incidenza reale sconosciuta; (2) TA-TMA non associata a CNI, a prognosi sfavorevole, che richiede misure specifiche. Manifestazioni cliniche: Giorno di esordio (mediano) da +32 a +40 (>92% prima del giorno +100). L’incidenza è estremamente variabile a seconda degli studi scientifici presi in esame e va dallo 0,5% al 76% [31]. Tra i fattori di rischio: l’uso di CNI (maggiore se associato a Sirolimus), infezione virale (CMV, ADV, virus BK, ecc.) o fungina, GVHD attiva, uso di URD / mismatch HCT e diversi polimorfismi genici (predominanti nei non caucasici). Prognosi: nonostante la risoluzione di TA-TMA, questi pazienti hanno un aumentato rischio relativo di malattia renale cronica, di ipertensione arteriosa, ed in generale di un più elevato tasso di TRM. Il trattamento della TMA-TA si basa sulle nuove nozioni della fisiopatologia di base della malattia. L’adozione di misure preventive come evitare l’uso di elementi tossici per l’endotelio, il trattamento energico delle infezioni, l’ottimizzazione di regimi di condizionamento, possono tutti contribuire a ridurre l’insulto endoteliale. La sospensione di CNI o inibitori di mTOR, l’uso del plasma exchange (TPE), rituximab e il blocco della porzione terminale del complemento, mediante l’uso di Eculizumab sono gli strumenti dell’armamentario terapeutico oggi a disposizione [32]. Emorragia alveolare diffusa (DAH) Essa è una causa rilevante di insufficienza respiratoria acuta nel paziente trapiantato, che si manifesta nel 2–14% dei casi [33]. La DAH è il risultato del danno che si sviluppa nella membrana basale dei capillari alveolari. Tendenzialmente si manifesta entro il primo mese dopo trapianto (mediana di 23 giorni), spesso durante la fase che precede l’attecchimento del trapianto, tuttavia, giova ricordare che una presentazione tardiva è possibile. Le manifestazioni cliniche sono quelle delle sindromi idiopatiche polmonari (IPS). L’emottisi è un evento non frequente. La diagnosi è basata su rilievi iconografici e mediante BAL. La diagnosi di DAH si basa sugli stessi criteri della polmonite idiopatica, più una caratteristica differenziale; il progressivo ritorno ematico delle aliquote del liquido di broncolavaggio, in almeno tre bronchi segmentali, che indica la presenza di sangue negli alveoli. Una DAH può avere un’eziologia infettive o non infettive [34]. I principali fattori di rischio per DAH comprendono: l’impiego di TBI e ciclofosfamide ad alte dosi, mentre non sembrerebbe esserci incidenza dissimile tra MAC e RIC e neppure con la conta piastrinica. La diagnosi differenziale deve comprendere i quadri di IPS classica, che può essere molto difficile e basata esclusivamente per mezzo del BAL; inoltre, la IPS appare solitamente dopo l'attecchimento, non risponde agli steroidi e progredisce verso la fibrosi nell'85% dei casi (mentre solo il 15% su DAH). Il trattamento della DAH è basato sull’uso degli steroidi ma sebbene sistematicamente trattata con alte dosi di metilprednisolone ed acido aminocaproico (ACA), la risposta complessiva a questo trattamento è deludente. Uno studio recente sembra dimostrare che il trattamento migliore si basi sulle basse dosi di steroidi (≤250 mg / d) [35]. La mortalità complessiva è molto elevata, fino all'85% entro il giorno 100. Meno del 15% dei pazienti muore come conseguenza diretta della DAH, ma per la frequente evoluzione verso una MOF [36]. Encefalopatia reversibile posteriore (PRES) Con il termine PRES ci si riferisce ad una sindrome clinica caratterizzata da edema cerebrale vasogenico delle regioni cerebrali sottocorticali, di tipo reversibile,
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