372 Il momento patogenetico iniziale si sviluppa in genere a livello capillare, in modo sistemico o in uno o più organi colpiti. (4) Se non adeguatamente trattati, possono evolvere in insufficienza multiorgano irreversibile. Pertanto, tutte queste complicanze sono oggi raggruppate sotto il nome di "complicanze precoci di origine endoteliale": – Sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS) del fegato (precedentemente denominata VOD) – Sindrome da perdita capillare (CLS) – Sindrome da attecchimento e peri-attecchimento (ES e peri-ES) – Emorragia alveolare diffusa (DAH) – Microangiopatia trombotica associata a HSCT (TA-TMA) – Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES). Probabilmente nei prossimi anni, la graft-versus-host disease (GVHD) potrebbe essere inclusa in questo gruppo poiché ogni giorno è più evidente che la disfunzione endoteliale è l'origine e non la conseguenza di questa complicanza [5]. Sindrome da attecchimento (Engraftment syndrome) Essa corrisponde ad un quadro clinico caratterizzato dall’insorgenza di febbre alta e ben tollerata di origine non infettiva che si sviluppa in concomitanza dell'attecchimento ematopoietico. Questa sindrome sembra essere il diretto risultato di un danno endoteliale sistemico prodotto dal rilascio massiccio di citochine pro-infiammatorie (IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-6), M-GSF, EPO e prodotti della degranulazione e del metabolismo ossidativo dei neutrofili [6,7]. In alcuni casi, la somministrazione concomitante di G-CSF, potente stimolo endoteliale, contribuisce al suo sviluppo [8]. In corrispondenza del processo di attecchimento del graft, si sviluppa una febbre con TC >38°C tendenzialmente ben tollerata, associata ad eruzione cutanea (>25% della superficie corporea), incremento ponderale e nei casi più rilevanti a sovraccarico del piccolo circolo fino all’edema polmonare (di natura non cardiologica) con conseguente ipossia [9]. Tipico è l’incremento della proteina C reattiva. Si possono altresì osservare un aumento della creatinina e segni laboratoristici di disfunzione epatica. I criteri diagnostici classici sono due: Spitzer, più specifico ma complesso, con 3 criteri principali o 2 criteri maggiori + 1 criteri minori entro le 96 ore intorno all'attecchimento [10]. Più semplici e abbastanza specifici i criteri di Maiolino del 2003: febbre non infettiva + un altro criterio importante o diarrea da 24 ore prima dell'attecchimento [11]. L’incidenza della ES varia tra il 5 e il 50% a seconda della popolazione analizzata e dei criteri utilizzati. Quando sospettato, è necessario interrompere immediatamente G-CSF se in corso. – Se la febbre persiste dopo 48 ore di trattamento con antibiotici e le colture sono negative, iniziare il metilprednisolone 1 mg/kg q12h per 3 giorni e la progressiva riduzione graduale in 1 settimana. – è possibile osservare alcune recidive di ES dopo la sospensione dello steroide per cui si può rendere necessario un nuovo trattamento [12]. Sindrome da pre-attecchimento (ES-like syndrome) Questa entità è stata descritta tra il 2003 e 2005 dopo trapianto da cordone [13]. La sua patogenesi è simile all'alloreattività della ES ed alla tempesta di citochine [14]. Le principali differenze con l'ES classica sono: lo sviluppo nel contesto di MAC-RIC nel trapianto allogenico, la presentazione clinica anticipata (intorno al giorno +7 e fino a 10-11 giorni prima dell'attecchimento), ritenzione di liquidi nel 30% dei casi ed una maggiore incidenza globale rispetto a E. Il trattamento si base sull’uso di corticosteroidi. Recenti osservazioni biologiche suggeriscono che l’utilizzo di Tocilizumab, inibitore della interleuchina-6, possa essere di beneficio per il trattamento di questi pazienti [15] Sindrome da perdita capillare (capillary leaking syndrome) La sindrome capillare sistemica idiopatica è stata descritta in pazienti sani che presentavano crisi episodica di ipotensione/ipoperfusione, ipoalbuminemia ed edema generalizzato grave dopo trapianto di cellule ematopoietiche [16]. Episodi molto simili sono stati descritti anche dopo la somministrazione di IL-2, IL-4, TNF-α, GM-CSG e G-CSF e nel contesto del trapianto [17, 18]. Dal punto di vista eziopatogenetico sono stati ipotizzati vari meccanismi, ma al giorno d'oggi, a causa della durata della perdita capillare e della sua reversibilità, la lesione endoteliale sembra essere la causa principale del danno capillare. Gli alti livelli di VEGF e angiopoietina-2 (potenti induttori della permeabilità vascolare) osservati in questi pazienti potrebbero svolgere un ruolo [19]. Da un punto di vista clinico i criteri diagnostici comprendono un aumento di peso inspiegabile >3% in 24 ore, spesso associato ad un bilancio idroelettrolitico positivo nonostante la somministrazione di furosemide (almeno 1 mg/kg) valutato 24 ore dopo la sua somministrazione. Questa condizione morbosa viene osservata principalmente nei bambini. Quando viene sospettato un caso di capillary leak syndrome associato al trapianto è necessario interrompere immediatamente il G-CSF se in corso; il trattamento di prima line si bassa sulla somministrazione di steroidi ed adeguata terapia di supporto (catecolamine, colloidi e plasma) [20]. Un rapido miglioramento è stato osservato in un paziente trattato con bevacizumab [21] In una casistica recente oltre il 60% dei pazienti affetti da capillary leak syndrome aveva richiesto il ricovero in terapia intensiva e il 47% la ventilazione meccanica [22]. Microangiopatia trombotica associata a HCT (TA-TMA) Le TMA sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia dovuta all'aggregazione piastrinica nel microcircolo che porta alla disfunzione ischemica degli organi [23]. Poiché questo fenomeno potrebbe essere osservato in diverse situazioni cliniche, un consenso sulla standardizzazione della terminologia è stato recentemente proposto da un gruppo di lavoro internazionale [24]. Come nelle altre sindromi vascolari-endoteliali dopo trapianto, il danno endoteliale dovuto all'azione di diversi fattori (condizionamento,
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