364 si è rivelata più efficace rispetto all'iperidratazione, e, considerando la sua invasività e disagio per il paziente, il suo impiego deve essere valutato caso per caso. Nel modello patogenetico della CE ad esordio tardivo, la replicazione di BKPyV ha un ruolo chiave nell'esacerbare il danno della mucosa vescicale attraverso il suo effetto citopatico. Per ridurre la replicazione di BKPyV, la ciprofloxacina è stata utilizzata a scopo profilattico da diversi autori sulla base di evidenze sperimentali della capacità in vitro dei fluorochinoloni di inibire la replicazione del BKPyV. Nel complesso, però, l'efficacia della ciprofloxacina si è dimostrata debole e limitata a una riduzione della replicazione virale senza influenzare in modo significativo l'incidenza di CE. Considerando il rischio di provocare un incremento della resistenza batterica e, nei bambini, il rischio di tendinite e danno articolare, l'uso dei fluorochinoloni non è raccomandato per questo scopo. 6. Misure generali di supporto Le terapie di supporto sono state lo standard di cura della CE negli ultimi anni. La CE è spesso associata a dolore intenso. Agenti antispastici come tolterodina e l'ossibutinina alleviano il dolore riducendo gli spasmi della vescica. Gli analgesici urinari come la fenazopiridina hanno un ruolo nel ridurre i sintomi derivanti da irritazione della mucosa del tratto inferiore delle vie urinarie. L’applicazione di cerotti transdermici contenenti analgesici oppioidi (es. fentanil, buprenorfina) è spesso utile. Tuttavia, i pazienti con CE di grado elevato 3 o 4 richiedono frequentemente analgesici oppioidi per via parenterale (morfina, fentanil, tramadolo, ecc.) [21]. Il mantenimento di una conta piastrinica≥50.000/μL si è dimostrato utile nel ridurre la gravità dell'ematuria. La trasfusione di globuli rossi concentrati è essenziale per mantenere l'emoglobina ≥8g/dl [22]. La riduzione o temporanea sospensione della terapia immunosoppressiva, nel tentativo di aumentare l'immunità anti-BKPyV, è gravata da un rischio sostanziale di precipitare o aggravare la GVHD [5], pertanto va considerata con cautela. L’uso dei farmaci antifibrinolitici è controindicato nei pazienti che presentano ematuria macroscopica per la potenziale formazione di coaguli ostruenti le vie urinarie. Tale terapia può essere considerata quando l’ematuria è lieve e la conta piastrinica particolarmente ridotta. 7. Trattamento 7.1. Cidofovir La replicazione di BKPyV può essere controllata in modo più efficace dal cidofovir, un analogo nucleotidico che inibisce diversi virus a DNA come CMV, ADV, virus erpetici e vaiolo. La proprietà farmacocinetica più rilevante del cidofovir è la lunga emivita dei suoi metaboliti attivi, compresa tra 15 e 65 ore, che permette la somministrazione del farmaco su base settimanale. Dato il rischio significativo di nefrotossicità tubulare, il cidofovir è stato utilizzato solo per scopo terapeutico e non profilattico [18]. La nefrotossicità può essere limitata dall'idratazione salina e dall'uso di probenecid che inibisce la Tirindelli et al.: La Cistite Emorragica cattura e il trasporto di cidofovir nelle cellule epiteliali del tubulo renale. Nonostante la sua potenziale tossicità diversi autori hanno impiegato il cidofovir per il trattamento della CE da BKPyV, ma non c'è accordo sulla dose ottimale, modalità e frequenza di somministrazione. La maggior parte degli autori impiega il cidofovir per via endovenosa alla dose di 3–5 mg/kg/con frequenza settimanale o quindicinale, in associazione al probenecid. Una risposta clinica completa è stata ottenuta nel 74% dei pazienti, con almeno 1 log di diminuzione della carica virale nelle urine e nel sangue nel 38% e 84% dei pazienti, rispettivamente. Come previsto, il principale evento avverso è stata la tossicità renale con un lieve o moderato aumento della creatinina sierica osservato nel 18% dei pazienti. Il secondo schema più frequente di trattamento è stato una dose di cidofovir di 0,5–1,5 mg/kg senza probenecid, somministrato 1–3 volte a settimana [23]. Una risposta clinica completa è stata osservata nell'83% dei pazienti, con significativa riduzione della viruria e della viremia nel 62% e nel 67% dei pazienti, rispettivamente. Inoltre, con tale protocollo di trattamento, la tossicità renale, lieve e moderata, è stata riportata nel 20% dei pazienti. Una via alternativa che può ridurre il rischio di nefrotossicità è la somministrazione di cidofovir per via intravescicale. Sebbene l'esperienza sia limitata ad un piccolo numero di pazienti, la dose di 5 mg/kg/settimana, lasciato in situ per 1–2 h dopo chiusura temporanea del catetere vescicale, ha mostrato una risposta clinica nel 43% dei pazienti e una risposta virologica in circa il 50% [24]. 7.2. Leflunomide, ed altri farmaci La leflunomide, un farmaco antimetabolita con attività immunomodulante e antivirale, è stata impiegata in un numero limitato di pazienti ottenendo la risoluzione dell’ ematuria nel 50 % dei casi, mentre risultati aneddotici sono stati riportati in pochi casi di pazienti trattati con vidarabina, levofloxacina orale, concentrato di FXIII, ialuronato di sodio intravescicale ed estrogeni [5, 25]. 7.3. Riparazione e rigenerazione della mucosa Qualunque sia la causa, la risposta clinica nella CE, può essere ottenuta anche con un trattamento mirato alla riparazione e rigenerazione della mucosa uroteliale, come l'ossigenoterapia iperbarica e l'applicazione intravescicale di colla di fibrina o gel di piastrine. Benchè sperimentata in un numero limitato di pazienti, la terapia con ossigeno iperbarico è stata associata a una risposta clinica completa nell’86% e a riduzione della viruria per BKPyV nel 65% dei pazienti. Lo svantaggio principale della terapia con l'ossigeno iperbarico è la disponibilità limitata, l’accessibilità ridotta (necessità di una sala iperbarica in strutture dedicate), il rischio di barotrauma o pressione dell'orecchio, l’insorgenza di episodi di intolleranza e claustrofobia durante la procedura [5]. L’applicazione cistoscopica di colla di fibrina sulla mucosa vescicale danneggiata, per ottenere un’ emostasi
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