346 noscono le proteine MHC del tessuto ricevente come "non-self" e scatenano una risposta immunitaria tra il donatore e il ricevente. Le cellule T CD-8 citotossiche del donatore riconoscono il tessuto dell'ospite come estraneo e proliferano fino a causare gravi danni agli organi. Più in dettaglio la patogenesi può essere suddivisa in tre fasi [4]: Fase 1 (afferente): si caratterizza per l’attivazione delle cellule APC dell’ospite con conseguente sovraespressione di proteine HLA e l’incremento della sintesi di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-1, TNFalfa, IL-6 e IFN-gamma. L’evento scatenante principale è il danno tissutale dovuto al regime chemioterapico di condizionamento che precede il trapianto, coadiuvato da possibili comorbidità o aspetti specifici della malattia ematologia di base. Fase 2 (induzione ed espansione): si assiste a attivazione e proliferazione delle cellule T del donatore in risposta alle cellule APC dell’ospite e a tutto il substrato pro-flogistico creatosi nella fase precedente. A potenziare questo fenomeno, i linfociti T attivati, a loro volta, sintetizzano ulteriori citochine, soprattutto IL2, INF-gamma e TNF-alfa. Nella terza fase subentrano i caratteristici sintomi clinici dovuti al danno tissutale mediato da linfociti citotossici. Fase 3 (fase effettrice): La terza fase è caratterizzata dalla migrazione dei linfociti T citotossici e delle cellule natural killer che migrano verso gli organi bersaglio e causano danni tissutali che portano all'insufficienza multiorgano. Si tratta di una complessa cascata di molteplici effettori cellulari e infiammatori, che porta a un'escalation della fase infiammatoria promuovendo ulteriori danni ai tessuti bersaglio. Questa fase inizia quando i linfociti T effettori citolitici del donatore causano danni agli organi bersaglio. 2.2. Manifestazioni cliniche e classificazione della GVHD intestinale L’incidenza di GVHD del tratto gastro intestinale è stimata essere tra il 10% e il 60% dei pazienti con GVHD. Oltre a diarrea e vomito le manifestazioni cliniche correlate alla GVHD-GI possono essere dolori addominali e crampi, nausea, sanguinamento gastrointestinale e disfagia, con conseguente malassorbimento, disidratazione, grave perdita di elettroliti e perdita di peso [5]. Tale complicanza può essere classificata in acuta o cronica. Sebbene le definizioni iniziali di GVHD acuta richiedessero l'insorgenza dei sintomi prima di 100 giorni dal trapianto, gli attuali criteri di consenso del NIH utilizzano i dati clinici, piuttosto che un periodo di tempo prestabilito, per differenziare la GVHD acuta da quella cronica. Pertanto, i pazienti che presentano i tipici sintomi di GVHD acuta prima del giorno 100 sono considerati affetti da "GVHD acuta classica", mentre i pazienti che presentano la stessa sintomatologia dopo il giorno 100, in genere dopo la riduzione dell'immunosoppressione, sono classificati come affetti da "GVHD acuta a insorgenza tardiva" [6]. Il grading invece la classifica dal grado 1 al grado 4 in base alla gravità dei sintomi. Per la diagnosi e la classificazione della GVHD può essere utilizzato il sistema di classificazione MAGIC (Mount Sinai Acute GVHD International Consortium), un'opinione di consenso internazionale di esperti per 2.3. Tratto Gastrointestinale La GVHD acuta coinvolge spesso sia il tratto gastrointestinale superiore che quello inferiore. Il coinvolgimento gastrointestinale si presenta solitamente con diarrea e dolore addominale, ma può anche manifestarsi con nausea, vomito e anoressia. La conferma della diagnosi è fornita dalla valutazione patologica del tessuto ottenuto mediante endoscopia superiore, biopsia rettale o colonscopia. È importante fare un’ulteriore distinzione in base alla sede di sviluppo della aGVHD. Tratto gastrointestinale inferiore: è spesso severa ed è caratterizzata da diarrea, con o senza ematochezia, e crampi addominali. La conferma della diagnosi viene effettuata mediante valutazione patologica del tessuto ottenuto mediante biopsia rettale o colonscopia. I pazienti con GVHD acuta possono sviluppare una diarrea grave, che talvolta supera i 10 litri al giorno. Le feci possono essere inizialmente acquose, ma spesso diventano ematiche. Il mantenimento di un adeguato equilibrio dei liquidi può essere estremamente difficile in questi pazienti. La perdita di sangue può comportare un significativo fabbisogno trasfusionale. Non è insolito che i pazienti richiedano frequenti trasfusioni di globuli rossi al giorno per mantenere un ematocrito stabile. La diarrea è di tipo secretorio, continua nonostante il digiuno e si presenta giorno e notte. Può essere accompagnata da dolori addominali crampiformi che possono essere difficili da gestire. L'ileo paralitico può svilupparsi in associazione alla GVHD acuta o derivare dall'aumento dell'uso di oppioidi necessario per controllare il disagio fisico. standardizzare la diagnosi e la classificazione della GVHD acuta. Queste linee guida consentono di aumentare l'uniformità della rilevazione dei sintomi della GVHD come mostrato nella tabella 1 [7, 8]. Stage Estensione del danno d’organo Cute Fegato (bilirubina) Intestino (diarrea) Stomaco 0 Nessun rash attivo < 2 mg/dl Nausea, vomito, anoressia assenti o intermittenti <500 ml/die (<3 v/die) I Rash maculopapulare < 25% BSA 2 – 3 mg/dl Nausea, vomito, anoressia persistenti 500-1000 ml/die (3-4 v/die) II Rash maculopapulare 25 - 50% BSA 3.1 – 6.0 mg/dl 1000-1500 ml/die (5-7 v/die) III Rash maculopapulare > 50% BSA 6.1 – 15.0 mg/dl >1500 ml/die (>7 v/die) IV Eritroderma generalizzato > 50% BSA + Desquamazione e formazioni bollose (>5%) >15.0 mg/dl Dolore addominale severo con o senza ileo, abbondante sangue nelle feci BSA=Body Surface Area Tabella 1. MAGIC Criteria per la stadiazione della GvHD acuta [8]
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