341 5. Complicanze precoci ta con eritema ed ulcerazione, non è frequente nella aGvHD, ma, se presente, può essere un indicatore di prognosi severa. In uno studio su 2578 pazienti affetti da aGvHD di grado III o IV il coinvolgimento orale era dell’82%. [23] Rash foto indotti sono stati riportati come un fenomeno isomorfico della aGvHD a seguito di fototerapia od esposizione solare. [24] Tuttavia, le reazioni da fotosensibilità non rientrano nel novero delle manifestazioni della aGvHD cutanea e pertanto bisogna indagare adeguatamente l’assunzione di farmaci fotosensibilizzanti nei pazienti sottoposti a HSCT, tra i quali si riporta spesso il voriconazolo. La biopsia cutanea deve essere effettuata di routine in questi pazienti, ma non dovrebbe comportare un ritardo nell’introduzione di una terapia specifica, la cui precocità si associa ad una miglior prognosi. [25] Non sussiste correlazione diretta tra il grading clinico e istopatologico, ad eccezione delle fasi più severe in cui si ha distacco dermo-epidermico. [8-11] 4. Trattamento 4.1. prima linea I pazienti sottoposti a HSCT necessitano in genere di una terapia sistemica di profilassi per la aGvHD che si basa sull’impiego di inibitori della calcineurina (CNIs) in associazione ad un antimetabolita (e.g. metotrexate). Per le aGvHD di grado I la prima linea terapeutica prevede, dopo aver ottimizzato i livelli ematici degli CNIs, l’impiego di corticosteroidi topici, riservando gli CNIs topici a quei casi in cui vi siano resistenze o siano controindicati i corticosteroidi topici, come ad esempio le aree intertriginose, il volto e le labbra. [12,26,27] Tutte le terapie topiche devono tener conto della superficie corporea di applicazione che, se elevata, può causare un aumento dell’assorbimento sistemico. [28] Anche gli antistaminici orali e gli emollienti topici trovano un razionale d’impiego nel controllo della sintomatologia pruriginosa e della secchezza cutanea. [12] Nei casi di aGvHD di grado II e IV, dopo aver raggiunto il range terapeutico degli CNIs sistemici, è indicata l’associazione con un'altra terapia immunosoppressiva. [12] I corticosteroidi rappresentano lo standard terapeutico di prima linea, in particolare il metilprednisolone alla dose iniziale di 2 mg/kg/die per via endovenosa. [12] Questo trattamento si è dimostrato migliore in termini di sopravvivenza globale e tassi di risposta, se confrontato con dosi più elevate di steroidi sistemici o regimi combinati di steroidi e micofenolato mofetile, globulina antitimocita (ATG), anticorpi monoclonali anti TNF alpha (infliximab) ed anti-IL-2 (daclizumab). [29] Nei casi meno gravi (GVHD di grado II) può inizialmente essere proposta una dose di 1 mg/kg/die in quanto associata ad una buona risposta terapeutica ed una migliore tollerabilità. [30] Anche in questi casi i trattamenti topici possono facilitare la riduzione della dose di steroidi e la loro sospensione. Vengono considerati steroido-refrattari i pazienti che presentano sintomi progressivi dopo 3 giorni o che non rispondono dopo 5-7 giorni di metilprednisolone 2 mg/ kg per via endovenosa in associazione ai CNIs. [12] Nei pazienti con aGvHD il tasso di risposta agli steroidi sistemici è limitato al 30-40%, con un maggior rischio di mortalità nei non responders. [31,32] 4.2. Seconda linea Poiché finora non è stata dimostrata la superiorità di un agente di seconda linea rispetto ad un altro, la scelta viene spesso effettuata in base alla valutazione clinica del medico e al profilo degli effetti collaterali. La fotoferesi extracorporea (ECP) è una terapia immunomodulante ben tollerata, che di solito risparmia l'immunosoppressione generalizzata e non è stata associata a un aumento delle infezioni.[33] Il trattamento si basa sull'esposizione delle cellule mononucleate del sangue periferico raccolte mediante aferesi all’ 8-metossipsoralene, un fotosensibilizzante, e alle radiazioni ultraviolette A, inducendone l'apoptosi. Le cellule apoptotiche, una volta reinfuse nel paziente, sembra promuovano la tolleranza immunitaria modulando la produzione di citochine e inducendo le cellule T-regolatorie, anche se recentemente viene messa in discussione la correlazione tra l’induzione delle cellule T-regolatorie ed il miglioramento clinico dopo il trattamento con ECP. [34] Numerosi studi in letteratura confermano l’efficacia della ECP nei pazienti refrattari agli steroidi, mostrando anche che l’ECP in associazione agli steroidi topici in prima linea per la aGvHD di grado II – IV permetta tassi di risposta maggiori rispetto alla mono terapia steroidea ed una migliore risposta in relazione al coinvolgimento cutaneo. [35,36]. Il micofenolato mofetile esercita effetti antiproliferativi selettivi sui linfociti mostrando un tasso di risposta completa del 79% nei bambini con GVHD acuta refrattaria agli steroidi trattati [37]. Lo stesso risultato è stato ottenuto nei pazienti con GVHD acuta refrattaria agli steroidi a livello cutaneo rispetto a quelli con coinvolgimento viscerale. [38] Gli antagonisti del TNF alpha (infliximab, etanercept) sono utilizzati principalmente per la GVHD acuta refrattaria agli steroidi con coinvolgimento del tratto gastrointestinale. [39] Tuttavia, in un piccolo studio retrospettivo, Nogueira et al. hanno evidenziato che tutti i pazienti con aGVHD cutanea refrattaria agli steroidi rispondevano ad infliximab [40]. Tuttavia in letteratura, l’impiego degli inibitori del TNF a è stato associato anche ad alti tassi di infezioni gravi [39-41]. L'uso di anticorpi contro i recettori dell'IL-2 è stato riportato per i pazienti con aGVHD refrattaria agli steroidi, con tassi di risposta variabili. In un recente studio monocentrico su 64 pazienti sono state dimostrate risposte complete e parziali rispettivamente nel 58 e nel 25% dei soggetti con GVHD acuta refrattaria agli steroidi trattati con daclizumab [42]. L'ATG è stato utilizzato come agente di seconda linea nella GVHD acuta, soprattutto grazie alla sua attività di deplezione dei linfociti T. [43,44].
RkJQdWJsaXNoZXIy ODUzNzk5