336 Noi abbiamo validato questa seconda modalità di risposta in due studi prospettici condotti dal gruppo italiano trapianti (GITMO). Nel primo studio [19] abbiamo confrontato due dosi di prednisolone (2 mg/kg vs 10 mg/kg): la risposta è stata identica nei due gruppi, e i pazienti che al giorno +5 di terapia hanno ridotto la dose di steroidi, hanno avuto una TRM significativamente inferiore a quelli che non potevano ridurre la dose. In un secondo studio [21] abbiamo confermato che la riduzione della dose di metilprednisolone al giorno +5, poteva essere considerata un indicatore di risposta: la TRM è stata del 26% vs 46% per i due gruppi. Pertanto un paziente con GvHD acuta che inizia una terapia di prima linea con prednisolone 2mg/kg, e che al sesto giorno puo’ ridurre la dose di steroide è da considerare un responder, con una mortalità bassa. Il paziente che non riduce la dose di steroide è da considerare ad alto rischio di mortalità. Risposta al giorno +28. Il tempo internazionalmente accettato per valutare la risposta della GvHD è il giorno +28. Un lavoro interessante del gruppo di Seattle distingue fra risposte complete gg+28 (36%) risposte parziali molto buone (VGPR) (26%) risposte parziali (10%), non risposte 28% [22]: la proporzione di pazienti che facevano una seconda linea era superiore nelle PR rispetto alle VGPR, suggerendo l’importanza di indentificare VGPR. È possibile che un paziente venga valutato come responder al giorno +28 e poi perda questa risposta nelle settimane successive, per ripresa della GvHD - importanza di mantenere dosaggio di steroidi senza ridurre troppo rapidamente. GVHD 10: la risposta si valuta precocemente al gg+5; end point accettato= gg+28 dall’inizio della terapia. 9.2. Terapia di seconda linea La terapia di seconda linea ha fatto scarsi progressi negli ultimi 30 anni. La sopravvivenza ad un anno per pazienti che si avviano ad una terapia di seconda linea è 30%, e non è ancora stato pubblicato un solo studio che abbia dimostrato di poter modificare questo dato. Un recente studio randomizzato dimostra che ruxolitinib + steroidi è superiore a steroidi+ best available treatment (BAT)[23]: la risposta globale (OR) al gg+28 (dall’inizio della seconda linea) era 62% vs 32% (end point primario). La risposta completa era 34% vs 19%. La durable response (end point secondario) al gg+56 era 39% vs 21%. La durate di failure free survival (FFS) era 5 mesi per ruxolitinib vs 1 mese per BAT. Questo è il primo studio che dimostra risposta migliore per un farmaco aggiunto allo steroide, rispetto al controllo. Tuttavia la mortalità cumulativa da trapianto (TRM) era del 49% per ruxolitinib e 51% per controllo (!). Inoltre la percentuale di pazienti che muoiono di GvHD era identica nei due gruppi (!). Vi sono altre opzioni di terapia di seconda linea della GvHD acuta non responsiva. • Micofenolato (MMF): si è dimostrato superiore ad altri agenti per la terapia di seconda linea (studio CIBMTR) [24]; • Etanercept: come terapia di prima linea sembra promettente, ma nello studio prospettico CIBMTR si è dimostrato inferiore a MMF [24]; • Fotoferesi (ECP): si tratta di una terapia che non dà risultati nel breve periodo, ed è concettualmente diversa dalle alre che usano immunosoppressori. Lo scopo della ECP sarebbe quello di ottenere una immunomodulazione, e questo per modulazione delle cellule presentanti l’antigene (APC). La ECP viene data come opzione terapeutica per pazienti con GvHD R/R; • Anticorpo anti-CD26: come GITMO abbiamo pubblicato 69 pazienti con GvHD R/R trattati con anticorpo anti-CD26 (begelomab)[25]: la OR è stata del 65% con risposte complete del 11% e una TRM a 6 mesi del 30%; • Cellule Staminali Mesenchimali (MSC): sono state utilizzate nella GvHD R/R con discreto successo nel lavoro inziale europeo [26]. Due studi randomizzati hanno purtroppo dimostrato la non superiorità’ di MSC verso BAT. L’utilizzo di MSC è complesso per la necessità di produrle in una Cell Factory accreditata; • Microbiota: alcune osservazioni recenti hanno suggerito che la composizione del microbiota predice la TRM [26]. In pratica la TRM è inversamente proporzionale alla biodiversità del microbiota, e questo è valido negli USA, in Giappone e in Europa, dimostrando che l’effetto non è geograficamente circoscritto. Quindi una ipotesi sarebbe quella di eseguire trapianti di microbiota (FMT). Vi sono studi in corso: uno preliminare suggerisce la fattibilità ed anche qualche risposta. Esiste però il rischio di sepsi in pazienti con ulcerazioni intestinali. Terapia di supporto Il paziente con GvHD acuta R/R è immunocompromesso, spesso citopenico, ed è quindi a elevato rischio di complicazioni infettive/emorragiche. Massima attenzione andrà data alla terapia di supporto, alla profilassi delle infezioni fungine e virali e ovviamente al monitoraggio quotidiano delle funzioni vitali. GVHD 11: la terapia di seconda linea in pazienti con GvHD non responsiva o recidivante, è basata su prednisolone 2 mg/kg. Allo steroide è corretto aggiungere ruxolitinib, se disponibile (ad oggi non registrato con questa indicazione in EMA). Altre opzioni sono fotoferesi extracorporea, micofenolato, etanercept, infliximab, anti CD26, cellule mesenchimali. Conclusioni La GvHD acuta continua a rappresentare una sfida biologica e terapeutica. In considerazione della complessità del processo, che coinvolge cellule autologhe e allogeniche, nonché varie citochine infiammatorie, è importante porre grande attenzione alla profilassi. Nei trapianti da fratelli HLA identici, se ricevono cellule da sangue periferico mobilizzate con GCSF, è opportuno aggiungere ATG, alla combinazione CSA+MTX. Nei trapianti da donatore non consanguineo è necessario aggiungere ATG alla combinazione CSA+MTX. Nei pazienti con malattie non neoplastiche (aplasia, talassemia) la prevenzione della GvHD acuta e cronica è ancora più importante: la combinazione di ATG e ciclofosfamide post trapianto è una promettente profilassi per trapianti non manipolati. La T deplezione selettiva è un’altra opzione efficace, che richiede però supporto tecnico ed esperienza nella procedura. Prevenire la GvHD acuta, e quindi anche la GvHD cronica, migliorando la qualità di vita, resta un obbiettivo chiave di un programma trapianti di cellule staminali emopoietiche.
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