335 sa in modo molto significativo (mediamente dal 40% al 12%). Siccome il fattore predisponente più forte per sviluppare la GvHD cronica è la GvHD acuta, la riduzione della cronica esprime in modo forte la riduzione clinicamente rilevante della GVHD acuta (infatti ridotta globalmente dal 20% al 20%). Inoltre, la probabilità di esser vivo senza terapia immunosoppressiva nell’aggiornamento lungo termine dello studio tedesco, dopo 8 anni, è del 47% per ATG verso 11% per no ATG. ATG può anche essere somministrato dopo il trapianto in modo “pre-emptive2. In uno studio GITMO abbiamo dimostrato che pazienti che avevano già ricevuto ATG profilattico al gg- -3-2, avevano una incidenza ridotta di GvHD acuta e cronica se veniva ritrattati con una piccola dose all gg+7+9 [12]. Rapamicina. Alcune combinazioni sono state disegnate CNI-free (ovvero libere da agenti inibitori della calcineurina). Uno di questi è la rapamicina (MMF)[13]. Ciclofosfamide post-trapianto o post transplant cyclophosphamide (PTCY). A me piace chiamare PTCY la rivoluzione di Baltimora: questa profilassi, presentata nel 2008 [14] insieme con FK e MMF, consente di superare la barriera dell’HLA, ovvero eseguire trapianti da donatore familiare incompatibile per un intero aplotipo. Si somministra ciclofosfamide al giorno +3 e +4 e si inizia la ciclosporina o FK con MMF dal giorno +5. Per trapianti di midollo (anziché di cellule da sangue periferico, PB), a Genova abbiamo utilizzato una modifica di questo schema con PTCY gg +3 e +5 e CSA dal gg0 e MMF dal gg+1 G [15]. PTCY+ATG. Ancora più recentemente, in particolare per patologie non neoplastiche (come la aplasia midollare), la combinazione di ATG+PTCY +CSA+MMF, quindi una quadripletta di profilassi della GvHD, ha dimostrato grande efficacia nei trapianti da donatore aploidentico [16], ma anche da donatore non consanguineo. Tdeplezione ex vivo. È possibile manipolare la raccolta delle cellule staminali emopoietiche, rimuovere alcune sottopopolazioni di cellule T. Una di queste metodiche è la rimozione delle celle T alfa/beta e delle cellule B, mediante separatore cellulare, con la possibilità di non somministrare terapia immunosoppressiva post trapianto [17]. GvHD 6: la profilassi è cambiata negli anni. CSA+MTX+ATG resta lo standard per trapianti da donatore non consanguineo e da fratello HLA identico con PB. La PTCY viene utilizzata per trapianti aploidentici, ma più recentemente anche per trapianti da donatore non consanguineo. 8. GvHD e mortalità da trapianto (TRM) La TRM è direttamente proporzionale al grado di GvHD acuta: prima del 2010 nella nostra casistica la TRM era 32%, 35%, 74% per GvHD di grado 0-I, II, III-IV. Dopo il 2010 la TRM è 15%, 22%, 55%, per GvHD di grado 0-I, II, III-IV, ridotta significativamente, per cause multifattoriali (presentazione diversa della GvHD, terapia precoce, profilassi e terapia delle infezioni, terapia di supporto più efficace). La presentazione clinica/ematologica della GvHD puo’ cambiare, in particolare per i pazienti con GvHD grado II: per esempio una GvHD acuta di grado II in fratelli HLA identici, ha una TRM del 27%, contro una TRM del 39% per donatori alternativi (p=0.004). Una sub classificazione della GvHD grado II, si basa se è presente GvHD intestinale gastro esofagea (upper GI) oppure ileo-colica (lower GI), la seconda con mortalità più elevata. Inoltre pazienti con piastrine >50x10^9/L hanno TRM significativamente piu’ bassa , rispetto a pazienti con piastrine <=50x10^9/L. GvHD 7: abbiamo ridotto la mortalità da GvHD nel tempo. Molto resta da fare per la GvHD acuta III-IV. 9. Terapia della GvHD acuta 9.1. Terapia di prima linea Grado I: non vi è consenso se la GvHD acuta di grado I (eritema cutaneo <50% della superfice corporea) debba essere trattata. Un trattamento precoce sarebbe teoricamente in grado di ridurre il numero di pazienti che va in progressione verso la GvHD di grado II-IV. Ci siamo posti questa domando in uno studio GITMO [18]: abbiamo randomizzato 170 pazienti con GvHD grado I per ricevere prednisolone 1 mg/kg a scendere fino a zero al giorno +30, oppure osservazione. End point primario dello studio era progressione a GvHD grado II-IV. Abbiamo effettivamente ridotto la GvHD II-IV dal 50%. Tuttavia la GvHD di grado III-IV è rimasta identica nei due gruppi (11%) e la mortalità anche paragonabile. Infine il gruppo steroidi aveva significativamente più infezioni e più eventi avversi. GvHD 8: la GvHD grado I (eritema <50% superfice corporea) può essere lasciata SENZA terapia. Non vi è vantaggio a utilizzare steroidi 1mg/kg, non per TRM, non per prevenzione grado severo di GvHD acuta, e si aumentano gli eventi avversi e le infezioni. Quando il grado globale della GvHD acuta raggiunge II è necessario iniziare terapia di prima linea Grado II-IV. La terapia di prima linea è lo steroide (metilprednisolone 2 mg/kg/di’) endovena per 5 giorni, a scalare nei giorni successivi del 20% ogni 5 giorni. Uno studio randomizzato GITMO ha confrontato 2 mg/ kg vs 10mg/kg, e ha dimostrato che non vi era vantaggio ad utilizzare 10 mg/kg [19]. Un secondo studio ha confrontato prednisolone 2 mg/kg vs prednisolone 2 mg/kg + MMF [20]: nessuna differenza in sopravvivenza libera da GvHD fra i due gruppi, quindi MMF non è indicato in aggiunta a steroidi come terapia di prima linea della GvHD acuta grado II-IV. GVHD 9: la terapia di prima linea della GvHD II-IV è metilprednisolone 2 mg/kg /di’. Risposta. Per risposta si intende la riduzione fino alla scomparsa dei sintomi di GvHD. Tuttavia, non è agevole distinguere fra una GvHD cutanea di stadio 3 e di stadio 2. Il quadro clinico generale (incluso la performance status) e la possibilità - valutata soggettivamente dal medico - di poter ridurre lo steroide, è un altro criterio di risposta. 5. Complicanze precoci
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