332 che presentano l’antigene (APC): se al topo vengono sostituite le APC (con un primo trapianto), un secondo trapianto da donatore -incompatibile con le APC trapiantate- ma singenico con gli altri tessuti - determina GvHD. Questa, almeno nel topo, dimostra che la GvHD è diretta contro le APC, e i tessuti bersaglio (cute, fegato, intestino), sono danneggiati solo perché contengono nel loro contesto le APC. Il fenomeno aumenta con l’invecchiamento del topo [2]. Aggiungeremo forse che per incompatibilità, si intende solitamente incompatibilità nel sistema maggiore di istocompatibilità (HLA) ai loci A, B, C, DRB1, DQ, DPB1; ama la GvHD può anche essere diagnosticata in fratelli genotipicamente HLA identici, che quindi condividono tutti e due gli aplotipi HLA paterni e materni. Quindi la GvHD nei fratelli genotipicamente identici dipende da cosiddetti antigeni non-HLA (i quali includono i cosiddetti minor HLA antigens). GvHD 1: la incidenza e la severita’ della GvHD sono direttamente proporzionali al grado di incompatibilita’ HLA. Per i fratelli HLA identici, la GvHD sembra determinata dai cosidetti antigeni HLA minori (peptidi endogeni o esogeni, presentati comunque nel contesto del sito combinatorio HLA). Vi sono numerosi aspetti della GvHD che ricordano le malattie autoimmuni: fra queste l’eritema palmare nella GvHD e la sindrome di Lyle, la GvHD intestinale e la Sindrome di Crohn, la GvHD oculare/orale e la Sindrome di Sjogren. D’altronde è possibile che le malattie autoimmuni possano avere una componente allo-immune (per esempio nelle pluripare cellule del feto). Nei primi anni ’90 James Ferrara proponeva una patogenesi della GvHD in 3 fasi : (fase 1) danno tissutale (chemio radio) e attivazione delle APC, (fase 2) proliferazione cellule T alloreattive e secrezione di citochine infiammatorie (IL2 e IFN) , (fase 3) danno tissutale negli organi bersaglio [3]. 2. Tempi della GvHD Vi sono due forme di GvHD: • GvHD Acuta: insorge entro il giorno +100 dal trapianto; • GvHD Cronica: insorge dopo il giorno +100. Questa classificazione originale non viene più considerata valida. Una revisione recente del consorzio NIH (National Institute of Helath, NIH, USA) ha ridefinito le forme di GvHD come segue [4]: • GvHD acuta classica: insorge entro il giorno +100; • GvHD acuta ad esordio tardivo: oltre il gg+100; • GvHD overlap (manifestazioni di GvHD acuta e GvHD cronica); • GvHD cronica (senza specificare necessariamente il tempo dal trapianto). È necessario che vi siano sintomi e segni diagnostici della forma acuta e/o della forma cronica, per seguire questa classificazione. GvHD 2: vi sono 4 diversi tipi di GvHD, che non si classificano in base al tempo dal trapianto, ma in base alle caratteristiche distintive e diagnostiche. Avere GvHD acuta è un fattore di rischio per sviluppare la GvHD cronica. 3. Organi bersaglio della GvHD acuta Sono tre gli organi bersaglio della GvHD acuta: cute, intestino e fegato, e la severità si misura in STADI. Cute. La cute è l’organo più frequentemente colpito. Solitamente la GvHD acuta si presenta con un eritema cutaneo, solitamente allo scollo, sul viso, sul cuoio capelluto, ma tipicamente anche nel palmo delle mani e nelle piante dei piedi, sui genitali, dorso, torace, braccia e piedi. L’eritema è di solito pruriginoso, superficiale, ma può aggravarsi rapidamente con edema della zona colpita (vedi aree peri orbitali), fino alla formazione di bolle, con zone di distacco cutaneo, molto simile a zone cutanee ustionate. La percentuale di superficie corporea interessata dall’eritema, si calcola con la formula del 9 (Testa= 9%; braccia 9% ognuna; torace 18%; dorso 18%, gamba 18% ognuna; genitali 1%)(figura 1). Figura 1. Formula del 9 per il calcolo della percentuale di superficie corporea interessata all'eritema Anche se la distribuzione e le caratteristiche dell’eritema cutaneo sono abbastanza tipiche, tuttavia è sempre corretto eseguire un punch biopsy per conferma istologica. Intestino. Sono due le forme di GvHD acuta intestinale: gastro esofagea (upper GI) e intestinale (lower GI). La prima si presenta come nausea e inappetenza, può essere diagnosticata con esofago gastroscopia, e può essere trattata con budesonide. La seconda, più grave, si presenta con diarrea. Quando il paziente sviluppa diarrea dopo il giorno +10+15 dal trapianto, si deve sempre porre il sospetto diagnostico di GvHD intestinale, ma solo dopo avere escluso altre cause infettive (clostridium per esempio). La diarrea della GvHD intestinale è liquida (non ci sono feci), verdastra, e va misurata perché’ il volume quotidiano supera spesso i 500 cc e alle volte i 1500 o i 2500 cc/di’. Una endoscopia (retto sigmoido) è necessaria per confermare la diagnosi di GvHD acuta intestinale.
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