323 teriemie da S. aureus e/o febbre persistente, è consigliato eseguire un ecocardiogramma transtoracico e/o trans-esofageo a seconda dei casi per escludere l’endocardite; 3] la terapia con aminoglicosidi può essere sospesa dopo 3-5 giorni in assenza di isolati specifici al fine di evitare tossicità. 3.3. Gestione e follow-up della terapia antibiotica: dati di real-life Un’indagine promossa da EBMT nel 2017, a cui hanno aderito quasi 200 centri di trapianto, ha voluto delineare quale sia l'attuale pratica clinica inerente la gestione della neutropenia febbrile rispetto alle raccomandazioni avanzate da ECIL [15], evidenziando che tali raccomandazioni non sono ampiamente implementate, soprattutto per l’uso eccessivo di carbapenemi e terapia combinata e per l'aggiunta ingiustificata di glico-peptidi senza successiva de-escalation o sospensione. Nel dettaglio è emerso che: 1] la profilassi con fluochinolonici è usata nel 57% dei centri; 2] la terapia empirica di I° linea è piperacillina/tazobactam nel 66% dei casi e un carbapenemico nell’11%; 3] la terapia di combinazione empirica viene usata in pazienti stabili senza storia di patogeni resistenti nel 37%; 4] la de-escalation a mono-terapia viene eseguita entro 3 giorni nel 35%, dopo 10 giorni nel 19%; 5] l'aggiunta empirica di un glico-peptide viene eseguita quando la febbre persiste per più di 2-3 giorni nel 61%; 6] l'escalation empirica ad un agente a spettro più ampio viene eseguita quando la febbre persiste per più di 3-5 giorni nel 71%; 7] in caso di emocolture positive con un patogeno suscettibile e presentazione semplice, il 77% dei centri effettua la de-escalation ad un farmaco a spettro ristretto e il 37% discontinua prima del recupero dei neutrofili; 8] nella FUO con presentazione semplice, il 54% dei centri effettua la de-escalation ad un farmaco a spettro ristretto e il 49% discontinua prima del recupero dei neutrofili [19]. Proprio per l’ampia diffusione dell’antibiotico-resistenza e la necessità crescente di impostare terapie antibiotiche di prima linea con farmaci di nuova generazione nei pazienti colonizzati o con recente infezione da Gram-negativi multi-resistenti, è fondamentale implementare nella pratica clinica quotidiana la politica di de-escalation (soprattutto nelle FUO), per migliorare l’appropriatezza della terapia empirica nei pazienti ad alto rischio, ma al tempo stesso limitare l’esposizione dei pazienti ai farmaci di ultima generazione e ai carbapenemi. Uguale importanza deve rivestire nella pratica clinica quotidiana, l’attenzione alla sospensione precoce della terapia antibiotica dopo 72 ore di apiressia sempre nei pazienti con FUO, indipendentemente dall’aver raggiunto l’attecchimento dei neutrofili. Questo approccio, già raccomandato da ECIL [20], è stato analizzato in uno studio spagnolo multicentrico randomizzato, dimostrandone la sicurezza e il vantaggio di ridurre l’esposizione non necessaria agli antibiotici rispetto alla prosecuzione sino all’attecchimento dei neutrofili [21]. Inoltre, uno studio osservazionale italiano ha dimostrato la sicurezza dell’approccio di de-escalation dopo 96 ore dall’impostazione della terapia antibiotica empirica e di sospensione precoce prima dell’attecchimento nella fase di aplasia post-trapianto allogenico [22]. Infine, anche uno studio randomizzato olandese, ha confermato la sicurezza di un trattamento antibiotico breve (in questo caso con carbapenemi) con sospensione dopo 72 ore di apiressia nei pazienti ad alto rischio con neutropenia febbrile senza infezioni clinicamente documentate (trapianto di midollo, chemioterapia di induzione per leucemia acuta) [23]. In conclusione, considerando che l’antibiotico-resistenza e la terapia empirica inappropriata nelle infezioni sostenute da Gram-negativi (in particolare, P. aeruginosa), rappresentano il principale determinante di mortalità nei pazienti con neutropenia febbrile, sono oggigiorno raccomandati un programma di sorveglianza microbiologica attiva ed un approccio multidisciplinare ai riceventi trapianto di midollo (ematologo, infettivologo, microbiologo). Legenda: verde, suscettibilità attesa >80%; giallo, suscettibilità attesa compresa tra il 30% e l’80%; rosso, resistenza intrinseca o suscettibilità attesa <30%; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase; NDM, New Dehli metallo-ß-lattamasi. Figura 1. Antibiotici con attività verso i batteri Gram-negativi resistenti ai carbapenemi 5. Complicanze precoci
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