321 5. Complicanze precoci binata dovrebbe essere tempestivamente valutata nei pazienti neutropenici febbrili con sospetta polmonite come fonte di infezione. 2.3. Approccio alla terapia antibiotica empirica della neutropenia febbrile: de-escalation versus escalation La scelta della terapia antibiotica empirica di prima linea della neutropenia febbrile deve tener conto di alcuni punti importanti: 1] l’epidemiologia locale dell’antibiotico-resistenza; 2] i fattori di rischio del paziente per infezione da germi antibiotico-resistenti 3] i fattori di rischio per decorso clinico complicato. Per quanto riguarda l’epidemiologia locale, essa deve tener conto dei report annuali degli organismi italiani ed europei preposti alla sorveglianza microbiologica (Istituto Superiore di Sanità, European Centre for Disease Prevention and Control), sia a livello comunitario, sia a livello ospedaliero. Altrettanto importante è monitorare e conoscere l’epidemiologia locale delle sepsi con le relative resistenze agli antibiotici dei microorganismi isolati nel proprio reparto di Ematologia e Trapianto di Midollo per poter periodicamente revisionare le politiche di profilassi e terapia della neutropenia febbrile. Analizzando i fattori di rischio per infezione da batteri antibiotico-resistenti, i maggiori da considerare sono: • Colonizzazione (rettale, naso-faringea) o infezione recente (entro i 90 giorni precedenti) da batteri resistenti [Enterobacteriacee produttrici di ESBL o carbapenemasi, Gram-negativi non fermentanti resistenti (P. aeruginosa, A. baumanii, S. maltophilia), S. aureus meticillino-resistente (MRSA), Enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE)] • Esposizione recente (soprattutto nei 30 giorni precedenti) a terapia antibiotica ad ampio spettro (in particolare, cefalosporine di III generazione e carbapenemi) • Infezione ad acquisizione nosocomiale, degenza lunga o recenti ripetute ospedalizzazioni (entro i 12 mesi precedenti) • Età avanzata • Presenza di catetere vescicale a permanenza • Degenza in unità di terapia intensiva. Passando, infine, ai fattori di rischio per decorso clinico complicato, bisogna considerare: • Esordio e/o deterioramento in shock, instabilità emodinamica, ipotensione arteriosa, alterazione del sensorio • Presenza di infezione clinicamente documentata (polmonite, enterocolite, sepsi CVC-correlata) • Aplasia severa e prolungata • Co-patologie (malattie croniche, sanguinamento, insufficienza d’organo, disidratazione) • Età avanzata (>60 anni). Nei pazienti con esordio clinico della neutropenia febbrile non complicato (stabilità emodinamica, assenza di segni di polmonite) in assenza di colonizzazione o infezione recente da batteri resistenti, è raccomandata una terapia di prima linea con cefalosporina ad attività anti-Pseudomonas (ceftazidime, cefepime) o piperacillina/tazobactam (approccio di escalation therapy), preservando l’uso dei carbapenemi nelle infezioni gravi ed evitando di selezionare la colonizzazione da Gram-negativi resistenti ai carbapenemi. Nei pazienti con esordio clinico della neutropenia febbrile complicato (shock/instabilità emodinamica, segni di infezione clinicamente documentata) o nei pazienti con colonizzazione o infezione recente da batteri multi-resistenti, è raccomandato invece un approccio di de-escalation therapy, impostando una terapia empirica di prima linea attiva verso batteri multi-resistenti nell’attesa dei dati microbiologici. In questo caso la terapia può essere con un carbapenemico anti-Pseudomonas in mono-terapia (meropenem, imipenem/cilastatina) o in combinazione con un aminoglicoside (o un secondo farmaco anti-Pseudomonas) e può contemplare sin da subito l’associazione di un farmaco attivo verso i batteri Gram-positivi (vancomicina, daptomicina) [15]. Nei pazienti colonizzati o con recente infezione da batteri Gram-negativi resistenti ai carbapenemi che hanno una presentazione clinica severa all’esordio della neutropenia o che hanno fattori di rischio per decorso complicato, la terapia antibiotica di prima linea deve essere valutata caso per caso in base al meccanismo di resistenza [enzimatico (KPC, OXA-48, VIM, NDM), mediato da porine, etc] che determina il fenotipo di resistenza ai carbapenemi visto il recente avvento dei nuovi beta-lattamici attivi verso i diversi tipi di Gram-negativi multi-resistenti [ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/ avibactam, meropenem/vaborbactam, imipenem/cilastatina/relebactam, cefiderecol (Figura 1)] [16]. Il posizionamento di questi nuovi antibiotici nell’ambito della terapia antibiotica empirica della neutropenia febbrile non è ancora stato discusso e ratificato dalle società nazionali ed internazionali del settore, in quanto farmaci di recente introduzione in pratica clinica (2018 ceftazidime/avibactam e ceftolozane/tazobactam, 2021 cefiderecol, 2022 meropenem/vaborbactam e imipenem/cilastatina/relebactam). Un recente trial randomizzato ha valutato l’utilizzo di ceftolozane/tazobactam rispetto alla terapia antibiotica standard (cefepime, piperacillina/tazobactam o meropenem) come terapia empirica di prima linea della neutropenia febbrile in pazienti ematologici. I pazienti arruolati nel braccio ceftolozane/tazobactam (n=47), rispetto al braccio di terapia standard (n=50), hanno avuto un tasso più elevato di risposta clinica favorevole al termine della terapia antibiotica ed hanno mostrato tassi significativamente più bassi di fallimento clinico al follow-up breve (giorno 28, 6% vs 30%) e lungo (giorno 42, 9% vs 30%). I pazienti con infezioni documentate
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