320 infettive e le infezioni del torrente circolatorio da batteri Gram-negativi nella fase di neutropenia severa [2-5]. Considerando sia l’aumento dell’antibiotico-resistenza, sia l’emergenza della resistenza ai carbapenemi nei batteri Gram-negativi, fare raccomandazioni rispetto alla terapia antibiotica empirica da impostare all’esordio della neutropenia febbrile è sempre più difficile. I dati epidemiologici italiani mostrano tassi preoccupanti di antibiotico-resistenza; il rapporto annuale dell’European Centre for Disease Prevention and Control riferito al 2020 evidenzia una resistenza elevata ai fluorochinoloni (38% in E. coli, 52% in K. pneumoniae, 20% in P. aeruginosa) e alle cefalosporine di III generazione (26% in E. coli, 54% in K. pneumoniae, 19% in P. aeruginosa) e conferma la diffusione dei Gram-negativi resistenti ai carbapenemi (29% in K. pneumoniae, 16% in P. aeruginosa) [6]. 2. Terapia antibiotica empirica della neutropenia febbrile 2.1. Neutropenia febbrile e sepsi Si definisce neutropenia febbrile l’insorgenza di febbre, ovvero la rilevazione di una temperatura corporea ≥38.3°C o di una temperatura corporea ≥38°C per almeno un’ora, in un paziente con neutropenia severa, cioè con una conta assoluta di neutrofili <500/mcL o <1000/ mcL con previsione di discesa <500/mcL entro le 48 ore successive. La neutropenia febbrile può essere classificata come segue: • Neutropenia febbrile associata ad infezione microbiologicamente documentata: prime tra tutte le infezioni del torrente circolatorio, quindi batteriemie primarie o secondarie (spesso CVC-correlate o secondarie a polmonite) sostenute da batteri Gram-negativi, Gram-positivi, funghi (lieviti, muffe) o polimicrobiche • Neutropenia febbrile associata ad infezione clinicamente documentata: polmoniti, enterocoliti, sinusiti ed infezioni urinarie; meno frequenti le infezioni del sistema nervoso centrale • Febbre di origine sconosciuta (FUO): neutropenie febbrili senza infezioni microbiologicamente o clinicamente documentate. Questa classificazione è importante perché sottende una gravità clinica diversa, con alcuni tipi di batteriemie e di polmoniti a rischio elevato di decorso clinico complicato e di mortalità, ed implica una gestione differenziata dalla terapia antibiotica empirica. Si definisce sepsi l’insorgenza di una disfunzione d'organo pericolosa per la vita secondaria ad una risposta sregolata dell’ospite all’infezione [7]. Nei pazienti con neutropenia febbrile ed ipoperfusione indotta dalla sepsi/shock settico sono fondamentali il riempimento volemico con almeno 30 mL/kg di cristalloidi endovena nelle prime tre ore e l’impostazione tempestiva di vasopressori (in prima battuta, noradrenalina) per ripristinare una pressione arteriosa media ≥65 mmHg. 2.2. Appropriatezza della terapia antibiotica empirica della neutropenia febbrile e mortalità La mortalità correlata alle infezioni del torrente circolatorio nei pazienti neutropenici è determinata in larga parte: • Dai Gram-negativi resistenti a cefalosporine ed ureido-penicilline protette (principalmente Enterobatteri ESBL-produttori) e ai carbapenemi • Dal ricevere una terapia antibiotica empirica inappropriata all’esordio della neutropenia febbrile [8-9]. La letteratura recente ha delineato l'impatto negativo della terapia antibiotica empirica inappropriata sui tassi di mortalità nei pazienti con neutropenia febbrile sostenuta da batteriemia da P. aeruginosa (48% vs 31%) o con shock settico sostenuto da batteri Gram-negativi e da Candida [10-11]. Considerati sia l'impatto negativo della terapia antibiotica empirica inappropriata sulla mortalità sia il problema dell'antibiotico-resistenza, nei pazienti ad alto rischio di batteriemia sostenuta da batteri Gram-negativi multi-resistenti, l’impostazione di una terapia empirica di combinazione potrebbe migliorare l'appropriatezza stessa della terapia empirica e, di conseguenza, contenere la mortalità correlata alla sepsi. Un recente studio osservazionale di coorte su 542 casi di batteriemia da Gram-negativi ha infatti evidenziato un tasso di mortalità precoce a 7 giorni dall’esordio della sepsi inferiore nei pazienti che hanno ricevuto una terapia empirica di combinazione della neutropenia febbrile (ß-lattamico ed aminoglicoside) rispetto ad una mono-terapia con ß-lattamico. Dato che P. aeruginosa, inclusi i ceppi multi-resistenti (cioè resistenti a ≥1 farmaco di almeno tre classi diverse di antimicrobici), era significativamente più rappresentato nel gruppo della terapia di combinazione, è verosimile che il maggior beneficio di una terapia empirica di combinazione emerga proprio nelle sepsi sostenute da questo temibile agente eziologico [12]. Tra i fattori di rischio per batteriemia sostenuta da P. aeruginosa multi-resistente vi sono una recente esposizione a piperacillina-tazobactam o carbapenemi anti-Pseudomonas, la profilassi con fluorochinoloni e la presenza di un catetere vescicale, come emerso dallo studio di coorte IRONIC multicentrico retrospettivo su 1217 episodi di batteriemia da P. aeruginosa in pazienti onco-ematologici neutropenici [13]. L’impatto della terapia empirica inappropriata emerge non solo nelle batteriemie sostenute da Gram-negativi multi-resistenti, dove è più probabile ricevere una terapia di prima linea della neutropenia febbrile inefficace, ma anche nei casi di neutropenia febbrile associata a batteriemia secondaria a polmonite da P. aeruginosa multi-sensibile. Sempre lo studio IRONIC è andato a valutare l’'effetto di un'appropriata terapia di combinazione empirica, di una mono-terapia appropriata e di una terapia empirica inappropriata sulla mortalità a 30 giorni nel sotto-gruppo di 294 pazienti con polmonite batteriemica da P. aeruginosa. Come atteso, la terapia empirica inappropriata è stata associata ad un aumento della mortalità a 30 giorni; da sottolineare, invece, come l'uso di un trattamento empirico di combinazione appropriato è stato associato in modo indipendente dall’antibiotico-resistenza ad una migliore sopravvivenza [14]. Pertanto, una terapia antibiotica empirica com-
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