304 4.Aspetti clinici ed assistenziali trasversali 1. Introduzione Il periodo successivo al trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) è suddiviso dal punto di vista del rischio infettivo in 3 fasi: pre-attecchimento (dove l'attecchimento è definito da una conta di neutrofili > 500 cellule/mmc per 3 giorni consecutivi, ed è generalmente compreso tra il giorno 0 e il giorno 30 post-TCSE); il periodo precoce post-attecchimento, compreso tra il giorno 31 e il giorno 100 post-TCSE; e il periodo tardivo post-TCSE, dopo il giorno 100 dal trapianto. Le infezioni dei primi 2 periodi, fino al giorno 100 post-TCSE, sono discusse nella sessione dedicata alle complicanze precoci, capitolo 5.2. In questo capitolo prenderemo in considerazione le infezioni del periodo tardivo, dopo il giorno 100 dal trapianto. Tali infezioni sono condizionate da 2 fattori principali, l’entità del recupero immunologico post-TCSE, sia di tipo umorale che cellulare, e l’uso di farmaci immunosoppressori per la terapia della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD). Mentre le infezioni sono rare o del tutto assenti in presenza di una buona ricostituzione immunologica (CD4+ > 200/ mmc, livelli di immunoglobuline sieriche > 4-5 g/L), il rischio infettivo rimane elevato nei pazienti con linfopenia (linfociti < 300/mmc), con ipogammaglobulinemia da necessitare una terapia sostitutiva ed asplenia funzionale. Quest’ultima condizione è frequente nei pazienti che hanno ricevuto trattamenti chemioterapici intensivi prima del trapianto e un condizionamento mieloablativo comprendente l’irradiazione corporea totale. Infezioni batteriche Nella fase tardiva gli agenti principali responsabili di infezioni sono batteri capsulati come Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseriae meningitidis [1–3]. L’incidenza di polmonite da pneumocco è risultata pari a 8,12 casi/1000 pazienti/anno nel TCSE allogenico, 6,97 casi/1000 pazienti/anno nel TCSE autologo che è nettamente superiore all’incidenza nel soggetto sano, pari a 0,1 casi/1000 pazienti/anno [4]. I principali fattori di rischio sono l’età avanzata (> 40 anni), il trapianto da donatore volontario o familiare HLA parzialmente compatibile e la GVHD cronica. In uno studio pediatrico condotto nel periodo 2010-2014 i sierotipi vaccinali contenuto nel vaccino PCV13 erano responsabili del 37%-49% delle polmoniti da pneumococco post-TCSE e il 5% dei pazienti ha avuto 2 o più episodi di polmonite [5]. La mediana di insorgenza è stata 11 mesi dal TCSE e la maggior parte degli episodi erano insorti dopo 6 mesi dal TCSE. Altri agenti più raramente in cause di infezioni tardive sono i micobatteri non tubercolari, la Nocardia e la Listeria [6–8]. La prevenzione delle infezioni batteriche da batteri capsulati si basa su un programma di vaccinazione post-TCSE. Quando la vaccinazione potrebbe non essere efficace, come nei casi di ipogammaglobulinemia per deficit dei linfociti B, è importante la somministrazione periodica di immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea. Inoltre, nei pazienti con GVHD cronica, ipogammaglobulinemia o asplenia, la profilassi antimicrobica con penicillina o antibiotici macrolidi eseguita durante il trattamento immunosoppressivo può essere un utile adiuvante per ridurre il rischio di infezione [9–11]. Le vaccinazioni per i germi capsulati come Streptococcus. pneumoniae, Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis sono raccomandante e nel paziente con GVHD cronica vengono somministrate in genere indipendente dal trattamento immunosoppressivo in corso. Questa indicazione è finalizzata a dare una protezione anticorpale nei pazienti maggiormente a rischio anche se il concomitante trattamento immunosoppressivo può ridurre la risposta anticorpale alla vaccinazione. La vaccinazione pneumococcica con la formulazione comprendente 13 sierotipi (PCV13, Prevenar) può essere eseguita a partire dal terzo mese nel paziente con GVHD oppure dal sesto mese nel paziente senza GVHD. La schedula prevede 3 dosi, somministrate ad intervalli mensili e, nel paziente con GVHD, una quarta dose 6 mesi dopo la terza dose. Nei pazienti senza GVHD cronica la vaccinazione antipneumococcica con PCV13 può essere integrata con una dose di vaccino polisaccaridico a 23 sierotipi (PPSV23), 12 mesi dopo il trapianto, ma almeno 8 settimane dopo l'ultimo PCV13. La vaccinazione meningococcica può essere eseguita a partire da 6 mesi dopo il trapianto con il vaccino per il menigococco C (Men C), 2 dosi ad intervallo di 2 mesi e una terza dose di richiamo dopo 12 mesi, o il vaccino tetravalente (A, C, W135, Y), 2 dosi ad intervallo di almeno 2 mesi e una terza dose di richiamo dopo 12 mesi, e con il vaccino per il meningococco B (Men B), 2 dosi ad intervallo di almeno 2 mesi e una terza dose di richiamo dopo 12 mesi. La vaccinazione contro l'Haemofilus influenzae B è raccomandata a partire dal terzo mese post-TCSE con 3 dosi di vaccino coniugato somministrate ad intervalli mensili. In alternativa, la vaccinazione anti-Haemophilus può essere eseguita con il vaccino esavalente, assieme a tetano, difterite, pertosse, poliomielite, ed epatite B a partire dal terzo-sesto mese post-TCSE (4 dosi con intervallo 0-1-2-12 mesi) [11–14]. Infezioni fungine Nel periodo tardivo post-TCSE le infezioni fungine sono una causa di morbidità e mortalità soprattutto nei trapianti complicati. In uno studio del GITMO, condotto nel periodo 2008-2010 su 1858 pazienti sottoposti ad allo-TCSE, l’incidenza cumulativa a 12 mesi dal trapianto delle infezioni fungine probabili e documentate è stata dell’8,8%, di cui il 2,9% era attribuibile ad infezioni insorte dopo i primi 100 giorni. La maggior parte delle infezioni erano dovute ad Aspergillus spp. e Candida spp. (> 90%), più raramente da zigomiceti, Fusarium spp. e Scedosporium spp. I fattori di rischio per infezioni fungine del periodo tardivo sono risultati la diagnosi di GVHD acuta di grado II-IV e la GVHD cronica estesa. L’incidenza cumulativa di infezioni fungine era maggiore nei pazienti che sviluppavano GVHD acuta seguita dallo sviluppo di GVHD cronica e nei trapianti eseguiti con donatore familiare parzialmente compatibile o con donatore volontario non familiare o unità di sangue di cordone da banca. La mortalità a 100 giorni dalla diagnosi di un’infezione fungina era del 46,3% mentre la sopravvivenza a 6 mesi dalla diagnosi di infezione fungina era del 55% [15]. In uno studio di popolazione condotto negli Stati Uniti, che ha confrontato pazienti post-TCSE con osservazione > 2 anni, pazienti con diagnosi di tumore con
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