301 di sovraddosaggio. Questi ultimi includono insufficienza renale acuta, ipertensione arteriosa, ipertricosi, tremori. Si associano, inoltre, alterazioni ematochimiche come ipomagnesiemia, dislipidemia, iperuricemia. Più raramente il loro utilizzo può associarsi a microangiopatia trombotica e a encefalopatia posteriore reversibile. Infine, esistono numerose interazioni farmacologiche associate all’utilizzo di ICN e che richiedono attenzione in quanto possono modificarne i livelli plasmatici ed influenzarne la tossicità [33]. 3.2 Metotressato Il metotressato è storicamente il primo immunosoppressore utilizzato nella profilassi della GVHD. Il suo meccanismo d’azione si basa sull’inibizione competitiva dell’enzima diidrofolato reduttasi attraverso la quale induce una inibizione della sintesi del DNA e di conseguenza della proliferazione dei linfociti T e B. Data la sua azione sulla via della diidrofolato reduttasi è consigliabile associare acido folinico per limitare la tossicità del metotressato. Quest’ultima include principalmente alterazioni della funzionalità epatica, comparsa o aggravamento di citopenie, mucosite [34]. 3.3 Micofenolato mofetile Il micofenolato mofetile è un agente anti-proliferativo che agisce inibendo la proliferazione dei linfociti B e T, nonché l’adesione leucocitaria alle cellule endoteliali. Esso può sostituire il metotressato, in associazione alla 5. Complicanze precoci ciclosporina, nell’ambito di trapianti a condizionamentoo ad intensità ridotta oppure nel trapianto aploidentico o da unità di sangue cordonale. Il suo utilizzo può associarsi principalmente a diarrea e citopenie. Sono riportati rari casi di neurotossicità (cefalea, convulsioni). Infine, anche il micofenolato mofetile, come la ciclosporina, si associa a numerose interazioni farmacologiche [35]. 3.4 Siero antilinfocitario (timoglobuline) Il siero anti-linfocitario (SAL) è una gammaglobulina ottenuta a seguito di iperimmunizzazione animale con timociti o linfociti umani. I conigli sono gli animali più frequentemente utilizzati nella produzione di SAL utilizzato a scopo trapiantologico. Quest’ultimo contiene degli anticorpi che bersagliano linfociti T, B e plasmacellule. Pertanto SAL riduce il rischio di GVHD esercitando una deplezione in vivo dei linfociti T. La sua azione può persistere per diverse settimane data la lunga emivita e il suo impatto nel prevenire la GVHD sembra più significativo nelle forme croniche rispetto a quelle acute. La somministrazione di SAL si può complicare con reazioni anafilattiche o sindromi di rilascio di citochine durante l’infusione ed è pertanto consigliato effettuare una premedicazione con antistaminici, paracetamolo e steroidi e procedere con una infusione lenta durante la quale sarà necessario uno stretto monitoraggio. Inoltre, il suo utilizzo può associarsi ad eruzioni cutanee, rallentata ricostituzione immunitaria e aumentato rischio di riattivazione del virus di Epstein-Barr [36]. Bibliografia [1] Sengsayadeth S, Savani BN, Blaise D, Malard F, Nagler A, Mohty M. Reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult acute myeloid leukemia in complete remission - a review from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica 2015; 100: 859-869 [2] Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, Clift RA, Fefer A, Flournoy F, et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation. Blood. 1977; 49: 511-533 [3] Graw RG Jr, Lohrmann HP, Bull MI, Decter J, Herzig GP, Bull JM, et al. Bone-marrow transplantation following combination chemotherapy immunosuppression (B.A.C.T.) in patients with acute leukemia. Transplant Proc. 1974; 6: 349-354 [4] Hassan M, Ljungman P, Ringdén O, Hassan Z, Oberg G, Nilsson C, et al. The effect of busulphan on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and its 4-hydroxy metabolite: time interval influence on therapeutic efficacy and therapy-related toxicity. Bone Marrow Transplant. 2000; 25: 915-924 [5] Santos GW, Tutschka PJ, Brookmeyer R, Saral R, Beschorner WE, Bias WB, et al. Marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia after treatment with busulfan and cyclophosphamide. N Engl J Med. 1983; 309: 1347-1353 [6] Hassan M, Andersson BS. Role of pharmacogenetics in busulfan/cyclophosphamide conditioning therapy prior to hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics. 2013; 14: 75-87 [7] Andersson BS, de Lima M, Thall PF, Wang X, Couriel D, Korbling M, et al. Once daily i.v. busulfan and fludarabine (i.v. Bu-Flu) compares favorably with i.v. busulfan and cyclophosphamide (i.v. BuCy2) as pretransplant conditioning therapy in AML/MDS. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14:672-684 [8] Iwamoto T, Hiraku Y, Oikawa S, Mizutani H, Kojima M, Kawanishi S. DNA intrastrand cross-link at the 5'-GA-3' sequence formed by busulfan and its role in the cytotoxic effect. Cancer Sci. 2004; 95: 454-458
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