300 4.Aspetti clinici ed assistenziali trasversali no renale tubulare associato a proteinuria lieve, asintomatica; il danno renale risulta più pronunciato quando il melfalan è utilizzato in associazione ad altri farmaci. Il melfalan ad alte dosi può inoltre causare cardiotossicità, generalmente reversibile, raramente letale. La mielosoppressione si manifesta generalmente dopo 5-7 giorni dalla somministrazione. 2.1.5 Tiotepa Il tiotepa é un agente alchilante prodotto per la prima volta negli anni 50 con azione citotossica attraverso azione sul DNA. Tale farmaco è dotato di capacità di attraversamento della barriera emato-encefalica che ne ha reso ampio l’utilizzo nei regimi di condizionamento in pazienti con linfoma a localizzazione cerebrale, nonché in pazienti con leucemia linfoblastica acuta in alternativa alla TBI per le sue proprietà radiomimetiche. Queste ultime sembrano derivare dal rilascio di radicali etileminici i quali, analogamente a quanto si osserva con la radioterapia, provocano rottura dei legami del DNA, per esempio mediante alchilazione della guanina in posizione N-7, con separazione della base purinica dallo zucchero e liberazione di guanine alchilate [21]. Il tiotepa è entrato a far parte dei regimi di condizionamento più comunemente utilizzati nel trapianto allogenico di CSE in associazione a busulfano e fludarabina o a ciclofosfamide [22][23]. Tra le tossicità comuni si annoverano la mielosoppressione, l’alopecia, la tossicità gastrointestinale. L’utilizzo di tiotepa può inoltre associarsi ad una transitoria iperpigmentazione cutanea, fenomeno che tende generalmente a scomparire dopo pochi mesi dalla conclusione del trattamento. 2.1.6 Treosulfano Il treosulfano è un agente alchilante bifunzionale con spiccata attività antineoplastica e proprietà immunosoppressive [24]. L'attività antineoplastica è stata dimostrata nei confronti dei linfomi e delle neoplasie mieloidi, dei sarcomi e delle neoplasie ovariche. Il treosulfano è stato inizialmente approvato nel contesto dei tumori solidi, quindi successivamente introdotto nei regimi di condizionamento al trapianto di CSE, dimostrando un profilo di tossicità particolarmente favorevole, in combinazione con una spiccata attività anti-leucemica [25][26][27]. Ciò ha portato al disegno di un regime di condizionamento che prevede la combinazione di Treosulfano alla dose di 10 mg/m2 per 3 giorni consecutivi con Fludarabina (Treo-Flu) che ha dimostrato un outcome superiore alla combinazione standard di busulfano e fludarabina in un recente studio prospettico randomizzato [28]. Le principali tossicità del Treosulfano sono la mucosite, frequente ma generalmente non severa, la mielosoppressione profonda, l’alopecia e l’epatotossicità. Nelle maggiori casistiche pubblicate su paziente che hanno ricevuto condizionamento con regimi includenti treosulfano è stata riportata una ridotta incidenza di SOS/ VOD, che non supera il 2%, a differenza dei regimi basati su busulfano o radioterapia in cui l’incidenza di tale complicanza è riportata attorno al 5-8% [29]. 2.2 Altri farmaci 2.2.1 Fludarabina La fludarabina appartiene alla categoria degli analoghi nucleosidici, ampiamente utilizzata nei regimi di condizionamento sia per la sua azione antitumorale ma anche per quella immunosoppressiva. Agisce sul DNA inibendone la replicazione e la riparazione. Tra gli effetti collaterali si ricordano l’immunosoppressione e la mielotossicità, le infezioni, la tossicità gastrointestinale. Dosi superiori a 125 mg/m2/die per 4-7 giorni sono state associate ad una neurotossicità letale, con manifestazioni simili ad una sindrome di Guillain-Barré [30]. 2.2.2 TBI La TBI è una tecnica radioterapica utilizzata nei regimi di condizionamento di diverse patologie ematologiche, in particolare in pazienti con diagnosi di leucemia linfoblastica acuta. Il suo utilizzo è gravato da effetti collaterali precoci e tardivi, la cui incidenza rispetto al passato si è notevolmente ridotta attraverso l’utilizzo di dosi frazionate nonché la schermatura di organi quali ad esempio il polmone. Tra gli effetti collaterali acuti si ricordano quelli gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, stomatite), perdita temporanea del gusto, eritema cutaneo. Tra quelli tardivi, che richiedono monitoraggio a lungo termine nel periodo post-trapianto, possono manifestarsi cataratta, sterilità, deficit cognitivi, ritardo di crescita (soprattutto dopo utilizzo in età pediatrica), endocrinopatie e neoplasie secondarie [31]. 3. Farmaci immunosoppressori La GVHD rappresenta una delle principali complicanze del trapianto allogenico di CSE, con associate elevate morbidità e mortalità. Per tale motivo, gli immunosoppressori sono una categoria farmacologica necessaria ed irrinunciabile nel prevenire tale tipo di complicanza. Lo schema di profilassi della GVHD maggiormente utilizzato è quello basato sull’associazione di un inibitore della calcineurina (ICN) con basse dosi di metotressato. Nei condizionamenti ad intensità ridotta o non mieloablativi, nonché nel trapianto da donatore aploidentico o da unità di sangue cordonale, il metotressato può essere sostituito da micofenolato mofetile [32]. Di seguito verranno dunque riassunte le principali proprietà e tossicità degli immunosoppressori più comunemente utilizzati nella profilassi della GVHD. 3.1 Inibitori della calcineurina Gli ICN inibiscono precocemente il segnale di attivazione del recettore T impedendo la fissazione del fattore nucleare dei linfociti T attivati (Nuclear factor of activated T-cells, NFAT) sui promotori dei geni delle citochine e fattori di crescita, in particolare l’interleuchina 2. Essi agiscono allo stesso tempo bloccando il ciclo cellulare dei linfociti T in G0. I due ICN più utilizzati per la profilassi della GVHD sono la ciclosporina e il tacrolimus. Il loro utilizzo necessita di uno stretto monitoraggio dei dosaggi plasmatici sia per garantire il raggiungimento di livelli target che permettano di garantire la profilassi della GVHD, sia per limitarne gli effetti collaterali in caso
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