299 citotossici in combinazioni empiriche con dosaggi corrispondenti ai massimi dosaggi quando utilizzati come singoli agenti. Inizialmente prevedevano la combinazione di ciclofosfamide e irradiazione corporea totale (in inglese total body irradiation, TBI), successivamente quest’ultima è stata sostituita dal busulfano [5]. Più recentemente, dati da studi preclinici di combinazioni di farmaci che ottimizzavano l’azione antitumorale sinergica riducendo il danno tissutale hanno guidato lo sviluppo di nuovi regimi di condizionamento a ridotta intensità e, più recentemente a “ridotta tossicità” [1]. Infatti, l’incorporazione di informazioni di farmacogenetica e metabolismo farmacologico ha permesso l’utilizzo di agenti che agiscono su differenti vie metaboliche, limitandone le interazioni e limitandone pertanto le tossicità quando in combinazione [6]. Un importante esempio in tal senso è stata la più recente associazione di agenti alchilanti TBI con analoghi nucleosidici come la fludarabina [7]. Inoltre, si è progressivamente ridotto l’utilizzo della TBI, gravata da tossicità severa particolarmente a livello delle mucose e da numerosi eventi avversi a lungo termine, in favore di regimi di condizionamento basati su agenti alchilanti. Di seguito vengono pertanto singolarmente indicate le principali tossicità e criticità associate ai farmaci più comunemente utilizzati nei regimi di condizionamento per trapianto di CSE. Data l’ampia variabilità di regimi di condizionamento ad oggi utilizzati nei vari Centri Trapianto, nonché il sempre più ampio numero di farmaci introdotti, l’elenco di farmaci di seguito dettagliati non risulterà esaustivo di tutti gli agenti ad oggi disponibili nel panorama farmacologico del trapianto di CSE. 2.1. Agenti alchilanti 2.1.1 Busulfano Il busulfano è un agente alchilante bifunzionale capace di indurre lesioni nel DNA con conseguente morte cellulare [8]. La somministrazione può avvenire per via orale o endovenosa. Data l’ampia variabilità farmacocinetica e farmacodinamica inter- e intraindividuale, al fine di limitarne la tossicità e il sovraddosaggio è consigliabile eseguire monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) dopo ciascuna somministrazione (soprattutto se orale) al fine di adeguare i successivi dosaggi ed ottimizzare l’esposizione sistemica al farmaco, la cui clearance e TDM è inoltre fortemente influenzata dalla concomitante somministrazione di altre specialità farmacologiche [9][10]. La mielotossicità è sicuramente l’effetto più comune del busulfano, insieme alla tossicità gastrointestinale (nausea, vomito, mucosite). Con una frequenza pari al 5-10% sono descritte a seguito dell’utilizzo di busulfano crisi epilettiche; pertanto, una profilassi con fenitoina o benzodiazepine è fortemente raccomandata [11]. Un importante effetto dose-dipendente del farmaco è la tossicità epatica, con particolare rischio di malattia veno-occlusiva (SOS/VOD) soprattutto a dosi mieloablative o in associazione ad altri agenti alchilanti [12]. Un ulteriore comune ma reversibile effetto dell’uso di busulfano è la discromia cutanea che si manifesta qualche settimana dopo la somministrazione del farmaco. 2.1.2 Carmustina La carmustina è un agente alchilante che agisce su DNA ed RNA inducendo apoptosi e senescenza cellulare [13]. È generalmente utilizzata in combinazione con altri farmaci quali etoposide, citosina arabinoside e melfalan (schema BEAM) come regime di condizionamento per autotrapianto di CSE nei pazienti con diagnosi di linfoma. La principale tossicità è rappresentata dalla mielosoppressione. Può inoltre determinare SOS/VOD, fibrosi polmonare, insufficienza renale e leucemie secondarie. Altre tossicità transitorie includono rash cutaneo, eritrosi del volto ed ipotensione. 2.1.3 Ciclofosfamide La ciclofosfamide è un agente alchilante che appartiene alla classe delle mostarde azotate. Trattasi di un profarmaco che viene poi convertito a livello epatico nella sua forma attiva con attività citotossica. Tra i metaboliti attivi, la fosforamide sembrerebbe essere il principale metabolita citotossico. L’acroleina é un altro metabolita della ciclofosfamide, implicato in una delle sue più note tossicità, ovvero la cistite emorragica [14]. È generalmente utilizzato in associazione a TBI o a busulfano nei regimi di condizionamento per trapianto allogenico di CSE. Quando utilizzata ad alte dosi, la ciclofosfamide e più precisamente l’acroleina può inoltre bloccare l’attività della glutatione S-trasferasi a livello epatico o direttamente depletare le riserve epatiche di glutatione. Il glutatione svolgerebbe tra l’altro un importante ruolo nella protezione dalla cardiotossicità, che è un effetto dose-dipendente della ciclofosfamide, con quadri di scompenso cardiaco ed aritmie che si manifestano solitamente tra le 24 ore e le due settimane successive alla somministrazione del farmaco [15]. Dosi di farmaco superiori a 7 g/m2 andrebbero evitate in quanto associate ad un rapido ed incrementato rischio di cardiotossicità. Altre tossicità tipiche della ciclofosfamide sono quella gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea), nonché l’alopecia, la nefrotossicità, la neurotossicità, l’infertilità, la mielosoppressione e l’immunosoppressione. Quest’ultima proprietà ed in particolare l’azione selettiva della ciclofosfamide sui linfociti T alloreattivi, con risparmio dei T-regolatori e delle cellule staminali emopoietiche, ne ha permesso ampio utilizzo come agente di profilassi della malattia da trapianto contro l’ospite nota anche come graft-versus-host disease (GVHD) inizialmente nel trapianto aploidentico e più recentemente anche in altri setting trapiantologici [16][17][18]. 2.1.4 Melfalan Il melfalan è un agente alchilante che fa parte delle mostarde azotate. La sua azione si esplica principalmente sul DNA attraverso la formazione di legami crociati tra i due filamenti del DNA e la conseguente inibizione della replicazione cellulare [19]. La tossicità principale del melfalan è quella gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, mucosite) [20]. Pertanto, combinato con altri agenti alchilanti, anch’essi con nota tossicità gastrointestinale, la dose ottimale dovrebbe essere inferiore ai 200 mg/m2 utilizzati in caso di agente singolo. L’eliminazione del farmaco avviene prevalentemente per via renale. A volte può manifestarsi nefrotossicità con dan- 5. Complicanze precoci
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