281 come Enterococcus spp., appartenente al phylum dei Firmicutes, è stata associata a una maggiore incidenza e gravità di GvHD acuta. Questa relazione è stata anche dimostrata nel modello murino in cui la deplezione di lattosio nella dieta, elemento chiave nella crescita di Enterococcus spp., attenua la crescita di questo patogeno e riduce la gravità della GvHD. Questi effetti sono dovuti ad un'azione di traslocazione diretta di Enterococcus spp. E ad un'azione di modulazione indiretta sulle cellule immunitarie, in particolare, attraverso l'induzione della produzione di interleuchina (IL)-1 e IL-6, con conseguente attivazione linfocitaria Th1 (Figura 2). Anche la GvHD cronica è stata associata ad alterazioni del MI, con particolar riferimento alla deplezione di specie produttrici di SCFA[19]. 3.2. Infezioni Le infezioni rappresentano una delle principali cause di mortalità e morbidità correlate al TCSE. Queste sono dovute alla concomitanza della profonda leucopenia dovuta alla chemioterapia mieloablativa di condizionamento e alla maggiore permeabilità delle mucose danneggiate, che permettono ai microbi commensali di invadere la sottomucosa sottostante e di raggiungere il torrente circolatorio. In questo contesto il MI rappresenta un vero e proprio reservoir di specie batteriche potenzialmente patogeniche. A dimostrazione di ciò, sono state riportate infezioni sistemiche da Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae in pazienti che presentano una concomitante colonizzazione intestinale degli stessi organismi e questo può essere preceduto da dominanze batteriche nel MI, come riportato per Enterococcus spp. resistente alla vancomicina, Streptococcus spp. o batteri aerobi gram-negativi appartenenti al phylum Proteobacteria[20,21]. E’ stato inoltre dimostrato che il resistoma intestinale, cioè l’espressione dei geni correlati all’antibiotico-resistenza del MI, espande dopo il TCSE, con l'acquisizione di resistenze non presenti prima del trapianto. Queste ultime osservazioni sottolineano come le alterazioni del microbioma in corso di TCSE possano giocare un ruolo significativo nella gestione clinica dei pazienti. 3.3. Recidiva ed overall survival La composizione del MI nei pazienti che ricevono un TCSE è stata correlata anche al rischio di recidiva e alla OS. In uno studio retrospettivo, Peled e colleghi hanno analizzato l'abbondanza di specie nel MI in 541 pazienti sottoposti a TCSE. In particolare, hanno esaminato la relazione tra la ricaduta/progressione della malattia nel periodo di 2 anni dopo il TCSE e la composizione del MI. Una maggiore abbondanza della specie batterica Eubacterium limosum è stata associata a un minor rischio di ricaduta/progressione della malattia[22]. Lo stesso gruppo, in uno studio multicentrico su 1362 pazienti ha dimostrato che, a parità di caratteristiche trapiantologiche, una maggiore α-diversità al momento dell’attecchimento è associato ad una maggiore OS in particolare nei pazienti che ricevevano un graft T repleto[12]. Una possibile spiegazione di questi due fenomeni risiede nella stretta interazione tra il MI e il sistema immunitario, che potrebbe estrinsecarsi in una possibile influenza sulla graft versus leukemia e, quindi, sul rischio di ricaduta e sulle complicanze immuno-mediate come la GvHD. Questi dati hanno suggerito che l'abbondanza o la presenza di alcuni gruppi batterici nell'ecosistema intestinale potrebbero costituire potenziali biomarcatori o obiettivi terapeutici per prevenire le ricadute e migliorare la sopravvivenza dopo il TCSE. Risultati sovrapponibili sono stati evidenziati su trapianto autologi, in particolare un maggiore disbiosi è stata associata a maggiore mortalità e progressione di malattia, dimostrando come anche variabili non strettamente immunologiche, come le infezioni, possano spiegare la relazione tra MI e outcome[23]. 3.4. Altre complicanze Diverse altre complicanze sono state correlate in diversa misura a cambiamenti del MI. Per quanto con notevoli differenze interindividuali, generalmente una minore α-diversità è associata a maggiore incidenza di complicanze anche non strettamente infettive o immunomediate, così come la presenza di singoli ceppi patogeni dominanti. Le complicanze associate in letteratura ad alterazioni della configurazione microbica sono: neutropenia febbrile[24], l’incidenza di complicanze polmonari[25] e la malattia veno-occlusiva epatica[26]. 4. Modulazione del Microbioma intestinale Le crescenti evidenze sulla relazione tra la disbiosi indotta dal trapianto e gli esiti della procedura stessa hanno stimolato l’interesse verso potenziali strategie di manipolazione del MI in senso “protettivo”. Esistono vari metodi per interagire con la flora batterica intestinale che possono essere applicati nell’ambito del TCSE per impattare favorevolmente sul MI e di conseguenza sulle (Figura 3). 3.1. Antibiotici Gli antibiotici, come descritto in precedenza, rappresentano uno dei principali fattori modificanti il MI. In particolare, l’uso di antibiotici a largo spettro con azione sugli anaerobi, come la piperacillina-tazobactam o i fluorochinolonici, è associato a una ridotta presenza di commensali, alla crescita di patobionti e una minore produzione di metaboliti, che clinicamente è traslata in una maggiore incidenza di GvHD acuta. Al contrario, l’uso di alcune molecole come il cefepime e l’aztreonam è associata a una minore disbiosi e una ridotta incidenza di complicanze [27]. Una strategia di “antibiotic sparing” può quindi avere importanti benefici sul MI. Questa potrebbe essere attuata, sulla base delle più recenti evidenze, evitando la profilassi antibiotica e attraverso una rapida de-escalation della terapia di prima linea una volta isolato il germe responsabile o al miglioramento clinico[28,29]. 3.2. Dieta e prebiotici La dieta rappresenta una delle principali metodiche per 4.Aspetti clinici ed assistenziali trasversali
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