280 l'intestino, la bocca e la pelle, o il fegato che è recettore di prodotti microbici provenienti dalla circolazione portale[14]. Le prime evidenze di un rapporto tra MI e GvHD risalgono agli anni '70, quando esperimenti su topi hanno dimostrato che, in condizioni germ-free, la tendenza a sviluppare GvHD intestinale era diminuita. Successivamente, con l’avvento delle nuove tecniche di indagine è stato possibile caratterizzare con maggiore dettaglio la disbiosi associata all’insorgenza di GvHD. In particolare, nel modello murino la deplezione mediata da antibiotico della specie dei Lactobacillus è stata associata ad una presentazione più severa di GvHD, reversibile con la supplementazione di lactobacilli. La presenza di questa specie ha la capacità di proteggere il MI dalla dominazione di Enterococcus spp. e Enterobacteriaceae, che sono legate alla GvHD[15]. Questi dati sottolineano che non tutti i batteri hanno lo stesso effetto sulla GvHD, ma che alcuni possiedono un effetto benefico ed altri dannoso. Anche la perdita di clostridi chiave come Clostridium leptum e Eubacterium rectale è stata associata a un aumento della GvHD nel modello murino[16]. Dati sovrapponibili sono stati riportati sull’uomo. In particolare, a partire dagli anni ’90 diversi studi hanno evidenziato un legame tra l’utilizzo di antibiotici e una differente incidenza di GvHD anche se con risultati contrastanti. Più recentemente, con l’introduzione della possibilità di analizzare con maggiore dettaglio il MI sono state caratterizzate nel dettaglio le modificazioni associate a GvHD. Le analisi seriali dei campioni fecali prelevati dai pazienti sottoposti a TCSE hanno mostrato una perdita di α-diversità del MI e un passaggio a una flora enteropatogena con una predominanza di Enterobatteri Gram-negativi (E. coli, Klebsiella, Enterobacter spp.) e Lactobacillales Gram-positivi (Lactobacillus, Enterococcus e Streptococcus spp.) nel corso del trapianto. Questa distruzione dei normali network microbici in seguito al TCSE, insieme alla perdita di batteri commensali protettivi come Clostridiales e i loro metaboliti protettivi, ad esempio indoli e acidi grassi a catena corta (Short Chain Fatty Acids, SCFA), sembrano essere associati ad outcome clinici significativamente peggiori, principalmente a causa della maggior incidenza di GvHD gastrointestinale acuta. Gli SCFA sono prodotti finali della fermentazione microbica di polisaccaridi vegetali complessi che non possono essere digeriti dall'uomo. Questi hanno mostrato una vasta gamma di funzioni immunomodulanti, sia a livello locale sia sistemico. In ambito pediatrico sono state descritte alterazioni simili a quelle riportate nell’adulto, specialmente in riferimento alla riduzione generale della diversità del MI. Relativamente alle alterazioni in termini filogenetici, i pazienti che sviluppano GvHD mostrano un calo di abbondanza di Firmicutes e dei membri del Bacteroidetes e Parabacterioides rispetto ai soggetti che non sviluppano GvHD[17]. Queste modificazioni in termini di abbondanze relative si associano a modificazioni nei metaboliti prodotti, ossia in livelli più bassi di propionato, un SCFA noto per avere un effetto trofico sugli enterociti ed immunomodulante soprattutto sui linfociti T. Tra le varie specie associate ad un diverso rischio di GvHD, alcune meritano una menzione particolare. Tra queste, il genere Blautia spp., dell’ordine dei Clostridiales è stata associata ad un rischio ridotto di mortalità legata alla GvHD, ad un uso ridotto di steroidi per il trattamento della GvHD e una maggiore sopravvivenza complessiva[18]. L'associazione tra Blautia spp. e GvHD suggerisce che alcuni taxa microbici chiave possono mitigare l'infiammazione in corso di GvHD e potrebbero essere utilizzati in un approccio terapeutico. D’altro canto, la maggiore presenza di alcune specie Figura 2. attivazione linfocitaria Th1
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