193 3. Terapie di supporto • Nei regimi di condizionamento per emopatie non maligne (per esempio nell’anemia aplastica severa). I dosaggi piu utilizzati in caso di regimi di condizionamento mieloablativi sono per lo rATG di 4,5-7,5 mg/kg e per l’ATLG di 90 mg /kg nei sibling e di 180 mg/kg nei trapianti da donatore volontario. La dose viene generalmente infusa dal giorno -3 al -1 del trapianto . Nei pazienti pediatrici dosaggi inferiori di ATLG (15 mg/kg) sembrano essere altrettanto efficaci di quelli standard di 30 mg/kg, e con un migliore event free surbvival [14]. Per quanto riguarda gli aspetti legati alla somministrazione dell’rATG e dell’ATLG, è consigliata la somministrazione di steroidi e antistaminici quale premedicazione all’infusione, che deve essere prolungata per almeno 12 ore [8]. L’assenza di studi controllati prospettici non ha permesso la formulazione di raccomandazioni sui dosaggi del rATG e ATLG nell’ambito dei trapianti a intensità ridotta e non mieloablativi. Negli ultimi anni ci sono state segnalazioni sull’efficacia in termini di riduzione di GvHD e assenza di incremento di tossità e recidive nell’associazione di rATG/ATLG e ciclofosfamide post trapianto (quest’ultima descritta sotto) [16-17]. 4. Associazione ciclosporina e micofenolato mofetil Nei trapianti non mieloablativi e in quelli a ridotta intensità,lo standard è considerata l’associazione di ciclosporina (spesso con i dosaggi utilizzati nei trapianti mieloablativi) e il micofenolato Mofetil (di solito somministrato al dosaggio di 30 mg/kg). Studi prospettici e randomizzati di confronto fra il micofenolato mofeftil e il metotressato mancano, esiste una metanalisi non recentissima che ne evidenzia un buon profilo di tossicità, senza influenzare negativamente la recidiva , la mortalità associata al trapianto o la sopravvivenza globale [2,18] . Il diffuso ricorso a questa associazione ha fatto sì che anche le raccomandazioni EBMT la consiglino nel setting non mieloablativo[1]. 5. Ciclofosfamide post trapianto Il ricorso alla ciclofosfamide post trapianto (PT-Cy) al dosaggio di 50 mg/kg/die per 2 giorni dopo il trapianto, è di recente introduzione e può essere considerata la più importante modifica ai regimi di immunosoppressione degli ultimi 15 anni. Il meccanismo di azione (figura 3) consiste nell’eliminazione dei linfociti alloreattivi attivati, con il risparmio delle cellule staminali ematopoietiche e dei linfociti non alloreattivi, consentendo una rapida immunoricostituzione [19]. Nel 2008 il gruppo di Baltimora pubblica il lavoro che apre di fatto una nuova era trapiantologica, inserendo la PT-Cy dopo un classico regime non mieloablativo (figura 4) nell’ambito del trapianto aploidentico [20]. Figura 3: Meccanismo d’azione della ciclofosfamide post trapianto. Il riconoscimento di alloantigeni presentati dalle culle dendritiche da parte di linfociti T alloreattivi ne determina l’attivazione e la proliferazione. La somministrazione di dosi appropriate di ciclofosfamide al giorno +3 rispetto al trapianto elimina questi linfociti T attivati e proliferanti mentre (in basso) i linfociti T non alloreattivi e quindi non attivati non vengono eliminati. Adattata da Luznik L e Fuchs EJ [19] Figura 4: schema Baltimora del trapianto aploidentico. Adattata da Luznik et al[20] I risultati ottenuti in termini di prevenzione della GvHD acuta cronica e di rapidità del recupero immunologico nel trapianto aploidentico, dove è stata inizialmente utilizzata, hanno fatto sì che venisse utilizzata, associata sia a regimi di condizionamento non mieloablativi che mieloablativi, anche nel trapianto da donatore alternativo e da fratello HLA identico, con risultati che la mettono in seria competizione con il metotressato associato o meno allrATG/ATLG [21,22]. Recentemente è stato pubblicato un lavoro prospettico di confronto fra la PT-Cy e la combinazione ciclosporina e micofenolato mofetil, nell’ambito di trapianti non mieloablativi e con donatore HLA matched. Si è evidenziato un significativo miglioramento del GVHD-free, relapse-free survival (GRFS), dovuto ad una riduzione della GvHD acuta e cronica severa , nel gruppo trattato con PT-Cy [23]. Si attendono ulteriori dati di conferma provenienti da studi prospettici per validare il suo utilizzo nell’ambito del trapianto HLA matched. Infine ci sono segnalazioni sull’efficacia in termini di riduzione di GvHD e assenza di incremento di tossità e recidive nell’associzione di rATG/ATLG e ciclofosfamide post trapianto ) [16-17]. 5. Miscellanea di nuove profilassi immunosppressive Le nuove conoscenze di immunologia associate alle nuove conoscenze sulla fisiopatologia della GvHD hanno portato alla produzione di nuovi agenti immunosoppressori che sono gia’ arrivati alla clinica. In ambito di T deplezione degna di nota è l’esperienza italiana della deplezione delle cellule Tαß e dei linfociti B in corso di trapianto aploidentico pediatrico [24]. Gli iniziali entusiasmi sull’efficacia degli inibitori di proteo-
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