178 di partenza dal donatore, come nel caso del trapianto da donatore non consaguineo o di sangue cordonale. Inoltre, la rapida progressione della malattia potrebbe non consentire il tempo richiesto per una produzione dedicata. Un approccio pratico per superare questi limiti consiste nell’utilizzare un prodotto cellulare virus-specifico bancato, caratterizzato per assetto HLA e restrizione funzionale, ottenuto da donatori sani, selezionato sulla base della miglior compatibilità e con attività patogeno-specifica attraverso uno o più epitopi HLA condivisi tra donatore e ricevente. Teoricamente, i VST di terza parte potrebbero avere una persistenza breve in vivo, con un beneficio clinico limitato, poiché la parziale disparità HLA può indurre l'alloriconoscimento da parte dei linfociti T del ricevente. Al contempo, le risposte alloreattive da parte di cellule del donatore infuse possono, a loro volta, causare GvHD. Finora, i risultati della terapia con cellule allogeniche di terza parte bancate sono stati incoraggianti, con una sola segnalazione di GvHD epatica indotta da cellule infuse attraverso un effetto di tipo bystander (35). Per quanto riguarda l’efficacia clinica, dati ottenuti da uno studio di fase II condotto su 33 riceventi di trapianto d’organo o di TCSE affetti da EBV-PTLD hanno mostrato un tasso di risposta pari al 52% a 6 mesi (36). In seguito a questo studio seminale, i VST terza parte sono stati efficacemente utilizzati anche nel setting del TCSE (14,23,32,35,37), dimostrandone la fattibilità in termini di efficacia clinica senza causare un incremento del rischio di GvHD rispetto agli studi condotti con VST derivate dal donatore di TCSE. Uno studio recente ha dimostrato la sicurezza ed efficacia di VST terza parte, ottenuti mediante coltura a breve termine e specifici per 12 diversi antigeni di EBV, AdV, CMV, BKPyV e HHV6, in 38 pazienti arruolati in uno studio di fase II. È importante sottolineare come il beneficio clinico sia stato doimostrato anche in sette pazienti trattati per infezioni multiple coincidenti (14). Alcune banche di VST create di recente includono prodotti caratterizzati non solo per assetto HLA, ma anche per restrizione HLA della risposta virus-specifica, al fine di perfezionare ulteriormente la selezione del miglior VST per ciascun paziente. 5. Terapia cellulare con cellule stromali mesenchimali 5.1 MSC per il trattamento della GvHD acuta e cronica L’impiego di MSC nel trattamento della GvHD acuta si è sviluppato in seguito ad un caso clinico pubblicato da Le Blanc et al su Lancet nel 2004, nel quale era descritto un paziente pediatrico con GvHD acuta refrattaria al trattamento con steroidi, risoltasi dopo la somministrazione di MSC allogeniche da donatore aploidentico (38). Alla luce di questi dati, sono stati condotti molti studi clinici con MSC autologhe, aploidentiche, o da donatore “terza parte” HLA-diverso sia in Europa sia negli Stati Uniti (39). Tra gli studi pubblicati, due sono studi multicentrici di fase II con ampia casistica, che mostrano risultati estremamente promettenti (40,41), anche se non completamente replicati in uno studio multicentrico successivo, condotto con un prodotto cellulare industriale, i cui risultati deludenti sono probabilmente ascrivibili a particolari condizioni di produzione (42). Uno studio recente ha mostrato la potenzialità di questo trattamento nell’ambito della GvHD acuta refrattaria di grado II-IV, mostrando un’incidenza di risposta a 28 giorni pari all’83% (43). Le proprietà immunoregolatorie e anti-infiammatorie delle MSC rendono questo trattamento attrattivo anche nell’ambito della GvHD cronica (44). Tuttavia, le segnalazioni di efficacia delle MSC in questo ambito clinico sono più limitate (45,46). 5.2 MSC per la prevenzione della graft failure MSC sono una componente fondamentale della nicchia ematopoietica, dove contribuiscono al controllo dell’homing, dell’autorinnovamento, della proliferazione e differenziazione delle cellule staminali e dei progenitori emopoietici (47). In seguito a queste osservazioni, sono stati condotti studi per verificare le potenzialità della terapia con MSC co-infuse con il trapianto potesse promuovere l’attecchimento e prevenire il rigetto (48-50). I dati clinici sono limitati e non permettono di trarre conclusioni definitive, se non l’osservazione che la co-somministrazione di MSC è sicura e non pregiudica i risultati della procedura trapiantologica. 5.3 Altri impieghi delle MSC nel TCSE Le MSC possono modulare la proliferazione cellular, l’attivazione e le funzioni effettrici delle cellule immune che hanno un ruolo importante nella patogenesi delle patologie infiammatorie polmonari acute e croniche, ed il loro ruolo terapeutico è stato dimostrato in diversi modelli in vivo. Queste proprietà delle MSC ne fanno una potenziale risorsa per il trattamento di condizioni secondarie ad infezioni nel TCSE, come la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), incluse le forme secondarie a COVID-19 (51,52). La somministrazione di MSC allogeniche in 40 pazienti con ARDS moderata o severa ha portato ad un miglioramento della funzione polmonare, con estubazione e dimissione dalla Terapia Intensiva (52). Osservazioni conclusive È probabile che le terapie cellulari avranno un ruolo crescente nella prevenzione e nella gestione delle infezioni virali e nel trattamento della GVHD e di altre complicanze dopo TCSE, grazie agli alti tassi di risposta ed al profilo di tossicità limitato osservato negli studi pubblicati. Tuttavia, molte questioni restano ancora aperte, come ad esempio la scelta di marcatori predittivi di risposta, l'identificazione dei pazienti a rischio di fallimento del trattamento, il programma di trattamento ottimale in diversi contesti clinici e la scelta di end points adeguati per futuri studi clinici.La maggior parte dei soggetti trattati ad oggi per infezione ha ricevuto una terapia cellulare dedicata, ma questo approccio limita l’accesso alle terapie e non è economicamente vantaggioso. Lo sviluppo di nuove metodologie per ottenere una rapida produzione di cellule T, preferibilmente da donatori volontari “terza parte”, il perfezionamento delle strategie per consentire un'adeguata selezione dei "miglior VST" per ciascun paziente e la possibilità di ampliare le indicazioni cliniche di queste strategie, hanno suscitato un crescente interesse da parte dell’industria. L’impiego di prodotti cellulari allogenici non dedicati consentirà un migliore diffusione delle terapie cellulari, con notevoli benefici in termini di outcome clinico
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