16 cettore della leptina (Leptin Receptor+ mesenchymal stromal cells, LepR+ MSC) e propensità di differenziare in adipociti [37]–[39]. Entrambi i tipi cellulari sono fonti di stem cell factor (SCF) e di C-X-C motif chemokine 12 (CXCL12), due citochine chiave necessarie per il mantenimento e il funzionamento delle HSC [40]. Anche i progenitori eritroidi e mieloidi sembrano localizzarsi nelle nicchie perisinusoidali, coerentemente con l’idea fatto che dipendano da fattori simili [41]–[43]. Da notare che queste nicchie di progenitori sono comunque anatomicamente distinte dalle nicchie HSC e dipendono da segnali aggiuntivi provenienti da altri tipi cellulari. Altre nicchie ematopoietiche sono state descritte in letteratura, come la nicchia periarteriolare o la nicchia endostiale. Qualcuno ritiene che queste nicchie, ricche di altri tipi di MSC, contengano principalmente progenitori linfoidi mitoticamente attivi e precursori di osteoblasti, almeno nell’emopoiesi adulta [44]–[46]. Altri studi hanno associato le cellule endoteliali di tipo arterioso piuttosto che quelle perisinusoidali alle HSC più primitive [47]. Altri studi ancora hanno sottolineato l’importanza della nicchia osteoblastica-endostiale, localizzato sulla superficie interna della cavità ossea, per il homing e il mantenimento delle LT-HSC in uno stato di quiescenza [30]. Quindi, la questione in quale nicchia si trovino le HSC più primitive non è ancora del tutto risolto, soprattutto per quanto riguarda l’uomo. A molti altri tipi di cellule, come i megacariociti, i monociti, le cellule dendritiche i neutrofili, le fibre nervose, le cellule di Schwann e gli epatociti, è stato attribuito un ruolo nella regolazione di aspetti dell’emopoiesi, compreso la secrezione di citochine o chemochine, impattando sulla mobilizzazione e il trafficking delle HSC, nonché la permeabilità vascolare della nicchia. Anche le cellule T regolatorie sembrano avere un ruolo attivo nella nicchia ematopoietica, creando un ambiente immuno-privilegiato, limitando i livelli di specie reattive dell’ossigeno e promuovendo così la quiescenza delle HSC [48]. Ulteriori studi che utilizzano tecnologie di nuova generazione ci avvicineranno all’obiettivo finale di definire l’organizzazione 3D e definire con precisione le interazioni cellulari all’interno del midollo osseo durante il processo di mantenimento, espansione e differenziazione delle HSC. 3.2. La nicchia alterata in condizioni di stress e di patologia del midollo osseo La stretta dipendenza delle HSC da una nicchia specifica rende evidente che un trapianto di successo dipende non solo dal graft stesso, ma da un interazione produttiva e reciproca con il microambiente midollare presente nel paziente. La chemioterapia mieloablativa o l’irradiazione hanno un profondo impatto sulla nicchia, portando dei danni alla rete sinusoidale, alle cellule endoteliali e alle MSC che devono poi rigenerare, un processo che è supportato da fattori proangiogenici secreti dalle stesse HSC trapiantate [33], [49]–[51]. Le cellule mieloidi contribuiscono anche alla rigenerazione del midollo secernendo proteasi che rimodellano la matrice extracellulare [52]e rilasciano citochine [53]. Adipociti, che sembrano proliferare dopo un danno al midollo osseo, potrebbero in certi contesti contribuire alla rigenerazione ematopoietica [54]. Tuttavia, adipociti possono anche avere degli effetti negativi sull’ematopoiesi [55], [56]. Negli adulti, il midollo osseo è il sito principale in cui si pensa che le HSC persistano. Possono comunque esistere nicchie extramidollari, ad esempio nella milza o nel fegato, che possono supportare le cellule progenitrici e HSC lineage-primed, per un tempo limitato [57], [58]. Queste nicchie si formano in condizioni di stress, dove l’ematopoiesi extramidollare è un fenomeno comunemente osservato. Un tipo di stress, che si incontra frequentemente durante il trapianto di HSC, è causato da infezioni di vario tipo, e spesso di carattere sistemico. L’impatto di un evento infettivo sul microambiente del midollo osseo è molteplice. L’obiettivo finale delle risposte adattive allo stress è di aumentare la produzione ematopoietica e di tenere il passo con l’aumento della domanda e del turnover cellulare che si verifica durante l’infezione [59]. Per esempio, le HSC vengono attivate [60], [61] e mobilizzate, ed alcune di esse possono avere funzioni di sorveglianza immunitaria [62]. È importante notare che l’intero microambiente midollare reagisce come un’unità funzionale, dove il cross-talk tra più componenti cellulari da parte di più cellule di nicchia genera i tratti distintivi della sepsi, come la granulopoiesi di emergenza e il left-shift [63]. Quanto gli episodi infettivi ripetitivi e prolungati abbiano un impatto a lungo termine sul midollo osseo, sulla nicchia e infine sulla riserva delle HSC è ancora oggetto di studio. Come si può immaginare, la presenza di una neoplasia ematologica nel midollo osseo ha anche un forte impatto sul microambiente, comportando, per esempio, in presenza di una leucemia, un aumento dell’angiogenesi e del rimodellamento vascolare, che può variare nelle diverse nicchie [64]–[66]. Un caso estremo di stravolgimento del microambiente è presente nella mielofibrosi, e l’attecchimento ritardato dopo il trapianto allogenico è universalmente noto per questa patologia. Nelle sindromi mielodisplastiche, le MSC possono essere compromesse nella loro funzione, e la stessa nicchia mesenchimale può essere un fattore critico per l’inizio e l’evoluzione della malattia [67]–[69]. Il mieloma multiplo è un altro esempio in cui la nicchia del midollo osseo è alterata già nelle prime fasi della malattia [70]. Le MSC sono fondamentali per la sopravvivenza del mieloma. Queste cellule possono rimanere disfunzionali anche dopo che i pazienti hanno ottenuto una remissione, contribuendo ad un microambiente alterato, che potrebbe sostenere dei processi patologici. Infine, una caratteristica del microambiente comune a tutti i tumori è il profondo stato di immunosoppressione che si instaura, che permette ai tumori di sfuggire al sistema immunitario [71]. Nel complesso, nuove strategie terapeutiche che mirano al microambiente midollare sono molto promettenti e possono avere un impatto su molteplici aspetti legati al trapianto di cellule staminali. Tali strategie possono includere il potenziamento della rigenerazione ematopoietica, la mitigazione dell’impatto delle infezioni e della GvHD, la prevenzione della recidiva o della progressione della neoplasia e l’aumento dell’immunità antitumorale.
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